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Blog da SBEM
Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia

Alertando para a Osteoporose em Homens

Bruno Ferraz de Souza
Membro Especialista da SBEM
Comissão de Novas Lideranças

Em outubro de 2014, o tema escolhido para a campanha de conscientização do Dia Mundial da Osteoporose (20 de outubro) pela Fundação Internacional da Osteoporose (IOF) foi osteoporose em homens (o texto completo do relatório da IOF está disponível em http://share.iofbonehealth.org/WOD/2014/thematic-report/WOD14-Report.pdf). Este alerta em escala global corroborou o momentum de atenção para a osteoporose nos homens, cimentado pela publicação de um guideline da Endocrine Society em junho de 2012 (Watts et al. J Clin Endocrinol Metab 2012; 97(6):1802-22).

A dimensão do problema

A osteoporose em homens é uma doença comumente negligenciada. Enquanto que nas mulheres a osteoporose é ativamente investigada e tratada, nos homens muitas vezes ela não é reconhecida, mesmo frente à ocorrência de fraturas de fragilidade (aquelas fraturas decorrentes de baixo impacto ou de queda da própria altura). De fato, o osso dos homens tem peculiaridades que os protegem de fraturas, como uma geometria mais favorável dada pelo maior diâmetro dos ossos longos, e menor perda de massa óssea com o envelhecimento em comparação com as mulheres. Mas, mesmo assim, dados alarmantes apresentados no relatório da IOF mostram que quase 40% de todas as fraturas de fragilidade acontecem em homens, que a mortalidade após fratura de fêmur é maior nos homens, e que o risco de fratura de fragilidade em homens com mais de 50 anos de idade é 27% maior do que o risco de desenvolver câncer de próstata, um problema que ganha muito mais atenção na saúde masculina.

O papel da testosterona

Durante muito tempo se atribuiu importante papel à testosterona na regulação do metabolismo ósseo, permitindo extrapolar que este hormônio traria especial proteção contra o desenvolvimento de osteoporose nos homens. O grupo de pesquisa liderado por Sundeep Khosla na Mayo Clinic foi instrumental em destrinchar a real contribuição da testosterona na remodelação óssea: de fato, a contribuição direta da testosterona é pequena, mas já o estradiol gerado a partir da aromatização periférica da testosterona tem, sim, papel principal regulando reabsorção e formação óssea nos homens (estes achados estão resumidos em Endocrinol Metab Clin North Am 2012; 41(3):629-41). Está claro que a testosterona influencia a saúde óssea através do estímulo para a expansão óssea e formação de osso subperiosteal (resultando em geometria protetiva) e do estímulo para o trofismo muscular, essencial à formação óssea. Entretanto, o reconhecimento do papel do estradiol no osso do homem embasa a perda de massa óssea com o envelhecimento e “andropausa”, à semelhança da menopausa nas mulheres, e tem implicações na definição de estratégias terapêuticas nos homens com osteoporose.

O guideline da Endocrine Society de 2012

A diretriz preparada pelo grupo de especialistas nomeados pela Endocrine Society traz recomendações práticas para o diagnóstico e tratamento da osteoporose masculina. Alguns pontos merecem destaque:

  • Na avaliação inicial do homem com osteoporose, é importante se investigar e descartar causas de osteoporose secundária, que podem acometer até 40% destes indivíduos. Destacam-se como causas de osteoporose secundária nesta população o hipogonadismo, o excesso de glicocorticoide, alcoolismo e tabagismo, a hipercalciúria, os estados de disabsorção intestinal e a doença pulmonar obstrutiva crônica, dentre muitas outras.
  • A avaliação por densitometria óssea (DXA) está indicada em todos os homens com mais de 70 anos, e naqueles com mais de 50 anos que apresentem um ou mais fatores de risco para fraturas, como histórico pessoal ou familiar de fraturas de fragilidade, baixo índice de massa corpórea, quedas frequentes, antecedente de AVC ou demência, ou qualquer causa de osteoporose secundária. O documento da Endocrine Society traz uma lista completa destes fatores de risco.
  • Frente a um homem com osteoporose e alto risco de fraturas que apresente hipogonadismo laboratorial (testosterona sérica inferior a 200 ng/dl), não basta tratar o hipogonadismo com reposição de testosterona – há que se adicionar de princípio droga anti-fratura para proteção específica do osso.

Atenção aos homens em terapia de privação androgênica no tratamento do câncer de próstata

Dentre as subpopulações de homens com osteoporose, tanto o guideline quanto a literatura médica mais recente chamam a atenção para o alto risco de fraturas dos homens em terapia de privação androgênica (ADT, do inglês androgen deprivation therapy) para o tratamento do câncer de próstata. Diversos estudos esmiuçaram os efeitos da ADT no esqueleto, que podem ser resumidos em: 1) aumento rápido e mantido da remodelação óssea, 2) perda rápida de massa óssea mensurada por DXA, principalmente nos primeiros 6 meses de ADT, e 3) perda progressiva de massa muscular. Provavelmente, os efeitos 1 e 2 são mediados pela diminuição do estradiol e o efeito 3 diretamente pela diminuição da testosterona. O resultado combinado destes três efeitos é o aumento cumulativo do risco de fraturas em homens em ADT, bem documentado por diversos estudos em diferentes populações.

Ainda há controvérsia entre os especialistas se todos os homens em ADT para tratamento de câncer de próstata necessitam tratamento de princípio com droga anti-fratura. Faltam estudos clínicos randomizados justificando essa abordagem, e a maioria dos consensos sugere que o estado de hipogonadismo induzido pela ADT seja interpretado como um fator de risco a mais na avaliação da decisão terapêutica. Em outras palavras, um homem iniciando ADT que tenha massa óssea normal e baixo risco de fratura provavelmente não necessita de droga anti-fratura específica. É importante, entretanto, que a decisão seja individualizada, que todos os fatores de risco de fratura sejam considerados e que estes homens sejam avaliados clinicamente e com DXA. Ademais, como em todos os indivíduos em risco de osteoporose, práticas para boa saúde óssea devem certamente ser promovidas, como adequação nutricional em cálcio e vitamina D, atividade física, cessação do tabagismo e redução da ingesta alcóolica.

Perspectivas futuras

O maior entendimento dos mecanismos que propiciam a osteoporose nos homens vem trazendo algumas perspectivas futuras para o tratamento desta condição. Busca-se desenvolver moduladores seletivos do receptor androgênico que tragam benefício para a saúde óssea, com a ressalva de que a ausência de ação específica em vias estrogênicas provavelmente não trará benefício direto na remodelação, mas com potencial melhora da geometria óssea e da trofia muscular. Paralelamente, também se buscam alternativas terapêuticas capazes de promover a hipertrofia muscular e que indiretamente estimulariam a formação óssea, como através da inibição da miostatina e de outras vias de controle do músculo, a nova fronteira da pesquisa no sistema musculoesquelético. Embora ainda não haja nenhum agente desta natureza aprovado para uso clínico, o futuro parece promissor para o tratamento da osteoporose nos homens. É essencial, portanto, que estejamos alerta para esta condição e reconheçamos, sempre, os homens em risco.


Escrito por admin em agosto 4th, 2015 :: Arquivado em Osteoporose
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Baixos Níveis de Testosterona e Diabetes Tipo 2

Caros colegas,

Nesta postagem vou comentar um artigo de revisão recém-publicado na edição de agosto de 2011 no Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, por Grossmann M., que trata do significado e tratamento dos baixos níveis de testosterona em indivíduos com diabetes tipo 2 (DM2). Trata-se de um tema importante, pois cerca de um terço dos homens americanos com mais de 65 anos de idade apresentam tanto DM2 quanto baixos níveis de testosterona e, portanto, tem havido um vigoroso debate sobre até que ponto baixos níveis de testosterona contribuem de forma causal para o DM2 e suas complicações, ou se baixos níveis de testosterona funcionam apenas como um marcador, coexistindo com DM2 devido a fatores de risco em comum.

No artigo, o autor revisa publicações indexadas no PubMed de 1970 a 2011 e as evidências de estudos observacionais que associam baixos níveis de testosterona e diabetes, os mecanismos subjacentes e os resultados de ensaios de intervenção. E conclui com suas recomendações para prática clínica.

Com relação ao primeiro ponto de debate, realmente existem várias publicações que confirmam a associação entre DM2 e baixos níveis de testosterona. Duas metanálises de estudos transversais que compararam indivíduos diabéticos e não-diabéticos encontraram que os indivíduos com DM2 apresentavam níveis de testosterona total significativamente menores que os não diabéticos. Foi observado também o contrário: dados do NHANES mostraram que o grupo de homens nos mais baixos tercis de testosterona livre tinha maior prevalência de DM2, mesmo após ajuste para idade, etnia e adiposidade.

Além disso, comparando-se os homens com HbA1c > 6,5% com homens com HbA1c < 5,0%, os primeiros tinham em média uma redução de 2,4 nmol/l e 30 pmol/l de testosterona total e livre, respectivamente. Os estudos observacionais mostram consistentemente que a obesidade é um dos principais determinantes dos baixos níveis de testosterona, mesmo se ajustando para os efeitos da idade, observando-se ainda efeitos opostos sobre a SHBG, que por sua vez é, sem dúvida, o mais forte determinante da circulação de testosterona. Neste contexto, embora 51% dos homens diabéticos (com média de IMC de 32 kg/m2) tinham testosterona livre baixa, estes níveis também foram baixos em 30% dos controles não-diabéticos (com IMC de 29 kg/m2). No entanto, os homens diabéticos ainda tinham significativamente testosteronas total e livre menores que os controles, mesmo após ajuste para IMC.

Estes resultados comprovam a influência relativa da obesidade nos baixos níveis de testosterona nos indivíduos diabéticos. Por outro lado, existem controvérsias em relação aos resultados de estudos prospectivos observacionais. Embora os resultados das duas metanálises anteriormente citadas não tenham comprovado a associação entre baixos níveis de testosterona e o risco de desenvolver diabetes (risco futuro), esta associação tem sido relatada por outros seis estudos prospectivos. Contudo, após o ajuste para possíveis fatores de confusão, a relação inversa entre os níveis de testosterona livre e o risco de diabetes futuro permaneceu significativa em apenas um estudo.

Uma das principais razões para este fato foi novamente o ajuste para a adiposidade visceral, realizada por meio da circunferência da cintura. Além disso, esses e outros estudos evidenciam que a relação entre os baixos níveis de testosterona e DM2 é mais forte para testosterona total que para a testosterona livre, o que demonstra o importante papel da SHBG. E ainda, como tal associação é enfraquecida com o ajuste para circunferência abdominal, fica clara, mais uma vez, a importância da adiposidade central nesses achados.

Sobre os mecanismos subjacentes que podem explicar esses resultados, o autor destaca os papéis da SHBG e da gordura visceral. Vários trabalhos vêm demonstrando uma importante associação entre SHBG e DM2. Um recente estudo prospectivo inclusive encontrou uma associação entre baixos níveis de SHBG e DM2, mesmo após ajuste para os níveis de testosterona total e livre, isto é, independente da presença ou não de hipogonadismo.

Outro estudo transversal encontrou que baixos níveis de SHBG podem ser considerados como um fator independente de um pobre controle glicêmico. Contudo, os próprios autores descrevem que mais estudos são necessários para se estabelecer o real papel da SHBG como fator de risco independente para DM2. Por sua vez, existem vários efeitos da testosterona nos tecidos responsivos à insulina: a testosterona regula maturação de miocitos e adipócitos, induz lipólise por catecolaminas in vitro, reduz atividade da lipase lipoprotéica, reduz absorção de triglicerídeos pelo tecido adiposo. Dessa forma, existe uma relação direta entre a ação de testosterona e o funcionamento normal do tecido adiposo, o que explica a relação entre adiposidade visceral, baixos níveis de testoterona e DM2.

Portanto, considerando que a testosterona contribui para uma composição corporal favorável, pode-se afirmar que, pelo menos indiretamente, este hormônio diminui a resistência insulínica. No entanto, o ajuste para circunferência abdominal (marcador de obesidade visceral) diminui, mas não elimina associação entre testosterona e DM2. Portanto, podem existir outros mecanismos diretos relacionados à testosterona que também influenciam no risco de desenvolver DM2.

Já sobre tratamento, existem evidências que as mudanças de estilo de vida influenciam positivamente nos níveis de testosterona. Uma pequena perda de peso promove um aumento estatisticamente significativo da testosterona e o exercício sozinho é capaz de aumentar a testosterona em até 30%. Consequentemente, a perda de peso e o aumento da testosterona promovem diminuição da resistência a insulina, melhora da função sexual e diminuição dos sintomas do trato urinário. Contudo, os efeitos da terapia com testosterona no metabolismo da glicose (estudos de intervenção) têm encontrado resultados desanimadores. Em não-diabéticos, o tratamento com testosterona levou a uma diminuição da massa gorda em 10% e aumento da massa muscular em 6%, mas sem efeito nos níveis de glicose ou insulina, isto é, com efeitos limitados na resistência insulínica. Em diabéticos, alguns poucos estudos alcançaram uma redução estatisticamente significante, mas discreta, da circunferência abdominal, da resistência insulínica e da HbA1c.

Por outro lado, há de serem feitas considerações importantes sobre o terapia com testosterona: os efeitos não persistem após cessação do tratamento; os efeitos nas complicações relacionadas ao DM são desconhecidos; pode haver efeitos indesejáveis em lipídios e na pressão arterial, que são fatores de risco cardiovascular mais importantes que a própria glicemia.

Desse modo, o autor faz as seguintes recomendações / comentários sobre a terapia de reposição androgênica para indivíduos com DM2:

  • As diretrizes atuais da Endocrine Society afirmam que “a informação sobre os riscos e benefícios da terapia com testosterona em homens com diabetes ou é limitada ou não está disponível”;
  • Os níveis (limiares) diagnósticos para a reposição de testosterona são os mesmos para indivíduos diabéticos e não-diabéticos;
  • A decisão de tratamento se baseia nos mesmos objetivos do tratamento para os homens não-diabéticos, a saber: melhora da função sexual, melhora da densidade óssea e da força muscular;
  • Embora o limiar para decisão de tratamento com testosterona necessite ser individualizada, o autor não recomenda terapia com testosterona rotineiramente para a maioria dos homens idosos com diabetes com níveis de testosterona total sustentados dentro da faixa de 6,9-10,4 nmol/l (níveis normais-baixos) até que mais evidências estejam disponíveis;
  • Homens obesos com diabetes e níveis de testosterona normais-baixos devem ser submetidos à implementação de mudanças de estilo de vida que, se bem sucedidas, podem com segurança aumentar os níveis de testosterona e resultar em outros benefícios à saúde;
  • Indicações para a terapia com testosterona não devem ser diferentes para homens com e sem diabetes. O tratamento com testosterona deve ser reservado para a deficiência androgênica clínica, com níveis de testosterona persistentemente baixos e de forma inequívoca, após o diagnóstico apropriado;
  • A terapia com testosterona não deve ser dada rotineiramente a homens diabéticos com níveis de testosterona normais-baixos até que o benefício dessa terapia seja confirmada por ensaios clínicos bem conduzidos.

 

Até a próxima,

Dr. André Gustavo P. Sousa
Comissão de Valorização de Novas Lideranças

Referência do artigo: Grossmann M. Low Testosterone in Men with Type 2 Diabetes: Significance and Treatment. J Clin Endocrinol Metab 96:2341–2353, 2011.


Escrito por admin em setembro 15th, 2011 :: Arquivado em Diabetes,Obesidade
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