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Blog da SBEM
Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia

Inibidores de DPP-4 e Redução de Fraturas Ósseas – Diabetes Care Nov 2011

Caros Colegas,

Neste mês trago para vocês um artigo recém publicado na Diabetes Care de Novembro, que dá mais um ponto para os inibidores de DPP-4 na disputa de mercado com a pioglitazona. Trata-se do artigo: Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitors and Bone fratures: a meta-analysis of randomized clinical trials de Monami e colaboradores.

Como vocês sabem, o diabetes tipo 2 (DM2) é associado com um aumentado risco de fraturas ósseas e esse risco é determinado por vários fatores como maior risco de quedas, complicações diabéticas e comorbidades associadas. Além disso, é conhecido que as tiazolidinedionas estão associadas com redução da densidade mineral óssea (DMO) e consequente maior incidência de fraturas. A insulinoterapia, a despeito de seu efeito neutro sobre a DMO, também está associada a aumento da incidência de fraturas, possivelmente devido ao risco aumentado de quedas relacionadas à hipoglicemia. Portanto, o uso dessas medicações pode ter consequências na saúde óssea do portador de DM2 e esta deve ser levada em consideração na escolha das medicações a serem utilizadas.

Por outro lado, o GLP-1 tem sido implicado na indução de diferenciação de osteoblastos e inibição da atividade dos osteoclastos, bem como agonistas do receptor do GLP-1 estimulam a formação óssea em roedores. Dessa forma, drogas que aumentem os níveis de GLP-1 (como os inibidores de DPP-4) poderiam ter efeitos benéficos sobre o osso.

Então os autores realizaram uma pesquisa nas bases de dados MEDLINE e Embase para estudos randomizados com Vildagliptina, Sitaglipitina, Saxaglipitina, Aloglipitina, Linaglipitina e Dutoglipitina e incluíram apenas os estudos com mais de 24 semanas (média de duração dos estudos incluídos de 35 semanas), em pacientes com DM2. O desfecho primário estudado foi incidência de fratura ósseas, relatadas como evento adverso. Finalmente, foram incluídos 28 estudos que computavam 11800 pacientes usando inibidores de DPP-4 e 9175 pacientes no grupo de comparação (placebo e/ou outras drogas). A idade, sexo, IMC, duração do DM2 e HbA1c basal foram semelhantes entre os grupos.

Os principais resultados foram os seguintes: o número total de fraturas foi 63 (26 no grupo de inibidores de DPP-4 e 37 no grupo de comparação), Mantel-Haenszel Odds Ratio (MH-OR) de 0,6 (IC95% 0,37-0,99, p = 0,045). Quando foram incluídos apenas estudos comparados com placebo, o MH-OR foi de 0,41 (IC95% 0,21-0,81, p = 0,01).

Contudo, os próprios autores do estudo alertam que os resultados dessa meta-análise devem ser recebidos com cautela. A maioria dos estudos incluídos era de curta duração, não se permitindo conclusões sobre os efeitos em longo prazo. Além disso, fraturas ósseas não eram os desfechos principais no momento de realização dos estudos e foram relatadas como eventos adversos e essa análise foi limitada aos casos reportados como eventos adversos sérios, que correspondem a uma fração de todas as fraturas. Há ainda limitações de análises sobre diferenças entre os sexos, estado pré ou pós-menopausa e por sítios de fratura. E ainda, viés de publicação a favor dos inibidores de DPP-4 também não pode ser totalmente excluído.

A despeito das limitações listadas, este estudo sugere que os inibidores de DPP-4 (nesse caso como um efeito de classe, já que foram estudados em grupo) poderiam ter um efeito protetor sobre o osso, mesmo após a exclusão de comparações com tiazolidinedionas e sulfonilureías.

Bem, eu estou, assim como vocês, aguardando os resultados dos outros estudos de segurança dos inibidores de DPP-4, tanto do ponto de vista cardiovascular quanto de saúde óssea. Mas a pista vinda do estudo de Monami e cols. é uma boa notícia.

Até mais

André Gustavo P. Sousa
Comissão de Valorização de Novas Lideranças – SBEM 2011-2012

Referência: Monami M, Antenore A, Dicembrini I, Mannucci E. Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitors and Bone fratures: a meta-analysis of randomized clinical trials. Diabetes Care 34:2474-2476, 2011


Escrito por admin em novembro 8th, 2011 :: Arquivado em Diabetes
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Baixos Níveis de Testosterona e Diabetes Tipo 2

Caros colegas,

Nesta postagem vou comentar um artigo de revisão recém-publicado na edição de agosto de 2011 no Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, por Grossmann M., que trata do significado e tratamento dos baixos níveis de testosterona em indivíduos com diabetes tipo 2 (DM2). Trata-se de um tema importante, pois cerca de um terço dos homens americanos com mais de 65 anos de idade apresentam tanto DM2 quanto baixos níveis de testosterona e, portanto, tem havido um vigoroso debate sobre até que ponto baixos níveis de testosterona contribuem de forma causal para o DM2 e suas complicações, ou se baixos níveis de testosterona funcionam apenas como um marcador, coexistindo com DM2 devido a fatores de risco em comum.

No artigo, o autor revisa publicações indexadas no PubMed de 1970 a 2011 e as evidências de estudos observacionais que associam baixos níveis de testosterona e diabetes, os mecanismos subjacentes e os resultados de ensaios de intervenção. E conclui com suas recomendações para prática clínica.

Com relação ao primeiro ponto de debate, realmente existem várias publicações que confirmam a associação entre DM2 e baixos níveis de testosterona. Duas metanálises de estudos transversais que compararam indivíduos diabéticos e não-diabéticos encontraram que os indivíduos com DM2 apresentavam níveis de testosterona total significativamente menores que os não diabéticos. Foi observado também o contrário: dados do NHANES mostraram que o grupo de homens nos mais baixos tercis de testosterona livre tinha maior prevalência de DM2, mesmo após ajuste para idade, etnia e adiposidade.

Além disso, comparando-se os homens com HbA1c > 6,5% com homens com HbA1c < 5,0%, os primeiros tinham em média uma redução de 2,4 nmol/l e 30 pmol/l de testosterona total e livre, respectivamente. Os estudos observacionais mostram consistentemente que a obesidade é um dos principais determinantes dos baixos níveis de testosterona, mesmo se ajustando para os efeitos da idade, observando-se ainda efeitos opostos sobre a SHBG, que por sua vez é, sem dúvida, o mais forte determinante da circulação de testosterona. Neste contexto, embora 51% dos homens diabéticos (com média de IMC de 32 kg/m2) tinham testosterona livre baixa, estes níveis também foram baixos em 30% dos controles não-diabéticos (com IMC de 29 kg/m2). No entanto, os homens diabéticos ainda tinham significativamente testosteronas total e livre menores que os controles, mesmo após ajuste para IMC.

Estes resultados comprovam a influência relativa da obesidade nos baixos níveis de testosterona nos indivíduos diabéticos. Por outro lado, existem controvérsias em relação aos resultados de estudos prospectivos observacionais. Embora os resultados das duas metanálises anteriormente citadas não tenham comprovado a associação entre baixos níveis de testosterona e o risco de desenvolver diabetes (risco futuro), esta associação tem sido relatada por outros seis estudos prospectivos. Contudo, após o ajuste para possíveis fatores de confusão, a relação inversa entre os níveis de testosterona livre e o risco de diabetes futuro permaneceu significativa em apenas um estudo.

Uma das principais razões para este fato foi novamente o ajuste para a adiposidade visceral, realizada por meio da circunferência da cintura. Além disso, esses e outros estudos evidenciam que a relação entre os baixos níveis de testosterona e DM2 é mais forte para testosterona total que para a testosterona livre, o que demonstra o importante papel da SHBG. E ainda, como tal associação é enfraquecida com o ajuste para circunferência abdominal, fica clara, mais uma vez, a importância da adiposidade central nesses achados.

Sobre os mecanismos subjacentes que podem explicar esses resultados, o autor destaca os papéis da SHBG e da gordura visceral. Vários trabalhos vêm demonstrando uma importante associação entre SHBG e DM2. Um recente estudo prospectivo inclusive encontrou uma associação entre baixos níveis de SHBG e DM2, mesmo após ajuste para os níveis de testosterona total e livre, isto é, independente da presença ou não de hipogonadismo.

Outro estudo transversal encontrou que baixos níveis de SHBG podem ser considerados como um fator independente de um pobre controle glicêmico. Contudo, os próprios autores descrevem que mais estudos são necessários para se estabelecer o real papel da SHBG como fator de risco independente para DM2. Por sua vez, existem vários efeitos da testosterona nos tecidos responsivos à insulina: a testosterona regula maturação de miocitos e adipócitos, induz lipólise por catecolaminas in vitro, reduz atividade da lipase lipoprotéica, reduz absorção de triglicerídeos pelo tecido adiposo. Dessa forma, existe uma relação direta entre a ação de testosterona e o funcionamento normal do tecido adiposo, o que explica a relação entre adiposidade visceral, baixos níveis de testoterona e DM2.

Portanto, considerando que a testosterona contribui para uma composição corporal favorável, pode-se afirmar que, pelo menos indiretamente, este hormônio diminui a resistência insulínica. No entanto, o ajuste para circunferência abdominal (marcador de obesidade visceral) diminui, mas não elimina associação entre testosterona e DM2. Portanto, podem existir outros mecanismos diretos relacionados à testosterona que também influenciam no risco de desenvolver DM2.

Já sobre tratamento, existem evidências que as mudanças de estilo de vida influenciam positivamente nos níveis de testosterona. Uma pequena perda de peso promove um aumento estatisticamente significativo da testosterona e o exercício sozinho é capaz de aumentar a testosterona em até 30%. Consequentemente, a perda de peso e o aumento da testosterona promovem diminuição da resistência a insulina, melhora da função sexual e diminuição dos sintomas do trato urinário. Contudo, os efeitos da terapia com testosterona no metabolismo da glicose (estudos de intervenção) têm encontrado resultados desanimadores. Em não-diabéticos, o tratamento com testosterona levou a uma diminuição da massa gorda em 10% e aumento da massa muscular em 6%, mas sem efeito nos níveis de glicose ou insulina, isto é, com efeitos limitados na resistência insulínica. Em diabéticos, alguns poucos estudos alcançaram uma redução estatisticamente significante, mas discreta, da circunferência abdominal, da resistência insulínica e da HbA1c.

Por outro lado, há de serem feitas considerações importantes sobre o terapia com testosterona: os efeitos não persistem após cessação do tratamento; os efeitos nas complicações relacionadas ao DM são desconhecidos; pode haver efeitos indesejáveis em lipídios e na pressão arterial, que são fatores de risco cardiovascular mais importantes que a própria glicemia.

Desse modo, o autor faz as seguintes recomendações / comentários sobre a terapia de reposição androgênica para indivíduos com DM2:

  • As diretrizes atuais da Endocrine Society afirmam que “a informação sobre os riscos e benefícios da terapia com testosterona em homens com diabetes ou é limitada ou não está disponível”;
  • Os níveis (limiares) diagnósticos para a reposição de testosterona são os mesmos para indivíduos diabéticos e não-diabéticos;
  • A decisão de tratamento se baseia nos mesmos objetivos do tratamento para os homens não-diabéticos, a saber: melhora da função sexual, melhora da densidade óssea e da força muscular;
  • Embora o limiar para decisão de tratamento com testosterona necessite ser individualizada, o autor não recomenda terapia com testosterona rotineiramente para a maioria dos homens idosos com diabetes com níveis de testosterona total sustentados dentro da faixa de 6,9-10,4 nmol/l (níveis normais-baixos) até que mais evidências estejam disponíveis;
  • Homens obesos com diabetes e níveis de testosterona normais-baixos devem ser submetidos à implementação de mudanças de estilo de vida que, se bem sucedidas, podem com segurança aumentar os níveis de testosterona e resultar em outros benefícios à saúde;
  • Indicações para a terapia com testosterona não devem ser diferentes para homens com e sem diabetes. O tratamento com testosterona deve ser reservado para a deficiência androgênica clínica, com níveis de testosterona persistentemente baixos e de forma inequívoca, após o diagnóstico apropriado;
  • A terapia com testosterona não deve ser dada rotineiramente a homens diabéticos com níveis de testosterona normais-baixos até que o benefício dessa terapia seja confirmada por ensaios clínicos bem conduzidos.

 

Até a próxima,

Dr. André Gustavo P. Sousa
Comissão de Valorização de Novas Lideranças

Referência do artigo: Grossmann M. Low Testosterone in Men with Type 2 Diabetes: Significance and Treatment. J Clin Endocrinol Metab 96:2341–2353, 2011.


Escrito por admin em setembro 15th, 2011 :: Arquivado em Diabetes,Obesidade
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