Blog da SBEM
Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia

Alertando para a Osteoporose em Homens

Bruno Ferraz de Souza
Membro Especialista da SBEM
Comissão de Novas Lideranças

Em outubro de 2014, o tema escolhido para a campanha de conscientização do Dia Mundial da Osteoporose (20 de outubro) pela Fundação Internacional da Osteoporose (IOF) foi osteoporose em homens (o texto completo do relatório da IOF está disponível em http://share.iofbonehealth.org/WOD/2014/thematic-report/WOD14-Report.pdf). Este alerta em escala global corroborou o momentum de atenção para a osteoporose nos homens, cimentado pela publicação de um guideline da Endocrine Society em junho de 2012 (Watts et al. J Clin Endocrinol Metab 2012; 97(6):1802-22).

A dimensão do problema

A osteoporose em homens é uma doença comumente negligenciada. Enquanto que nas mulheres a osteoporose é ativamente investigada e tratada, nos homens muitas vezes ela não é reconhecida, mesmo frente à ocorrência de fraturas de fragilidade (aquelas fraturas decorrentes de baixo impacto ou de queda da própria altura). De fato, o osso dos homens tem peculiaridades que os protegem de fraturas, como uma geometria mais favorável dada pelo maior diâmetro dos ossos longos, e menor perda de massa óssea com o envelhecimento em comparação com as mulheres. Mas, mesmo assim, dados alarmantes apresentados no relatório da IOF mostram que quase 40% de todas as fraturas de fragilidade acontecem em homens, que a mortalidade após fratura de fêmur é maior nos homens, e que o risco de fratura de fragilidade em homens com mais de 50 anos de idade é 27% maior do que o risco de desenvolver câncer de próstata, um problema que ganha muito mais atenção na saúde masculina.

O papel da testosterona

Durante muito tempo se atribuiu importante papel à testosterona na regulação do metabolismo ósseo, permitindo extrapolar que este hormônio traria especial proteção contra o desenvolvimento de osteoporose nos homens. O grupo de pesquisa liderado por Sundeep Khosla na Mayo Clinic foi instrumental em destrinchar a real contribuição da testosterona na remodelação óssea: de fato, a contribuição direta da testosterona é pequena, mas já o estradiol gerado a partir da aromatização periférica da testosterona tem, sim, papel principal regulando reabsorção e formação óssea nos homens (estes achados estão resumidos em Endocrinol Metab Clin North Am 2012; 41(3):629-41). Está claro que a testosterona influencia a saúde óssea através do estímulo para a expansão óssea e formação de osso subperiosteal (resultando em geometria protetiva) e do estímulo para o trofismo muscular, essencial à formação óssea. Entretanto, o reconhecimento do papel do estradiol no osso do homem embasa a perda de massa óssea com o envelhecimento e “andropausa”, à semelhança da menopausa nas mulheres, e tem implicações na definição de estratégias terapêuticas nos homens com osteoporose.

O guideline da Endocrine Society de 2012

A diretriz preparada pelo grupo de especialistas nomeados pela Endocrine Society traz recomendações práticas para o diagnóstico e tratamento da osteoporose masculina. Alguns pontos merecem destaque:

  • Na avaliação inicial do homem com osteoporose, é importante se investigar e descartar causas de osteoporose secundária, que podem acometer até 40% destes indivíduos. Destacam-se como causas de osteoporose secundária nesta população o hipogonadismo, o excesso de glicocorticoide, alcoolismo e tabagismo, a hipercalciúria, os estados de disabsorção intestinal e a doença pulmonar obstrutiva crônica, dentre muitas outras.
  • A avaliação por densitometria óssea (DXA) está indicada em todos os homens com mais de 70 anos, e naqueles com mais de 50 anos que apresentem um ou mais fatores de risco para fraturas, como histórico pessoal ou familiar de fraturas de fragilidade, baixo índice de massa corpórea, quedas frequentes, antecedente de AVC ou demência, ou qualquer causa de osteoporose secundária. O documento da Endocrine Society traz uma lista completa destes fatores de risco.
  • Frente a um homem com osteoporose e alto risco de fraturas que apresente hipogonadismo laboratorial (testosterona sérica inferior a 200 ng/dl), não basta tratar o hipogonadismo com reposição de testosterona – há que se adicionar de princípio droga anti-fratura para proteção específica do osso.

Atenção aos homens em terapia de privação androgênica no tratamento do câncer de próstata

Dentre as subpopulações de homens com osteoporose, tanto o guideline quanto a literatura médica mais recente chamam a atenção para o alto risco de fraturas dos homens em terapia de privação androgênica (ADT, do inglês androgen deprivation therapy) para o tratamento do câncer de próstata. Diversos estudos esmiuçaram os efeitos da ADT no esqueleto, que podem ser resumidos em: 1) aumento rápido e mantido da remodelação óssea, 2) perda rápida de massa óssea mensurada por DXA, principalmente nos primeiros 6 meses de ADT, e 3) perda progressiva de massa muscular. Provavelmente, os efeitos 1 e 2 são mediados pela diminuição do estradiol e o efeito 3 diretamente pela diminuição da testosterona. O resultado combinado destes três efeitos é o aumento cumulativo do risco de fraturas em homens em ADT, bem documentado por diversos estudos em diferentes populações.

Ainda há controvérsia entre os especialistas se todos os homens em ADT para tratamento de câncer de próstata necessitam tratamento de princípio com droga anti-fratura. Faltam estudos clínicos randomizados justificando essa abordagem, e a maioria dos consensos sugere que o estado de hipogonadismo induzido pela ADT seja interpretado como um fator de risco a mais na avaliação da decisão terapêutica. Em outras palavras, um homem iniciando ADT que tenha massa óssea normal e baixo risco de fratura provavelmente não necessita de droga anti-fratura específica. É importante, entretanto, que a decisão seja individualizada, que todos os fatores de risco de fratura sejam considerados e que estes homens sejam avaliados clinicamente e com DXA. Ademais, como em todos os indivíduos em risco de osteoporose, práticas para boa saúde óssea devem certamente ser promovidas, como adequação nutricional em cálcio e vitamina D, atividade física, cessação do tabagismo e redução da ingesta alcóolica.

Perspectivas futuras

O maior entendimento dos mecanismos que propiciam a osteoporose nos homens vem trazendo algumas perspectivas futuras para o tratamento desta condição. Busca-se desenvolver moduladores seletivos do receptor androgênico que tragam benefício para a saúde óssea, com a ressalva de que a ausência de ação específica em vias estrogênicas provavelmente não trará benefício direto na remodelação, mas com potencial melhora da geometria óssea e da trofia muscular. Paralelamente, também se buscam alternativas terapêuticas capazes de promover a hipertrofia muscular e que indiretamente estimulariam a formação óssea, como através da inibição da miostatina e de outras vias de controle do músculo, a nova fronteira da pesquisa no sistema musculoesquelético. Embora ainda não haja nenhum agente desta natureza aprovado para uso clínico, o futuro parece promissor para o tratamento da osteoporose nos homens. É essencial, portanto, que estejamos alerta para esta condição e reconheçamos, sempre, os homens em risco.


Escrito por admin em agosto 4th, 2015 :: Arquivado em Osteoporose
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Artigo : Desfechos da Gravidez Após Cirurgia Bariátrica – Outcomes of Pregnancy After Bariatric Surgery

NEJM 372; 9 26 de FEVEREIRO 2015

O interessante neste artigo é discutirmos tema com tão pouca evidência na literatura, a gravidez após cirurgia bariátrica. Em nosso serviço da Universidade Federal de Santa Catarina (UFSC), no pós bariátrica nos deparamos diversas vezes com a gestação não planejada da paciente, principalmente entre o primeiro e segundo ano pós cirurgia. Isto fez com que passássemos a orientar sobre planejamento familiar antes mesmo da cirurgia ocorrer.

INTRODUÇÃO

A obesidade na mãe é fator de risco para Diabetes Gestacional, com risco aumentado de macrossomia, complicações do parto, obesidade no bebê, e desenvolvimento tardio de Diabetes tipo 2 na mãe. Também associada a aumento de óbito neonatal, parto pré-termo e má-formações congênitas e um risco reduzido de bebês pequenos para idade gestacional.
Entre pacientes com Diabetes tipo 2 a cirurgia bariátrica resulta em maiores taxas de remissão de Diabetes e prevenção de Diabetes se comparado com terapia convencional para obesidade.
A maioria dos estudos sobre efeito da cirurgia bariátrica no Diabetes Gestacional são pequenos com resultados inconclusivos e muitos destes estudos não consta o IMC pré-cirúrgico.
Este estudo foi conduzido com dados obtidos da base de dados nacional da Suécia incluindo informações de IMC pré cirurgia entre mulheres que fizeram cirurgia bariátrica. Foi investigado o risco de Diabetes Gestacional e eventos perinatais adversos entre mulheres com histórico de cirurgia bariátrica comparado com mulheres sem histórico de cirurgia, mas com características semelhantes.

MÉTODOS

Estudo populacional, coorte, usando dados registro nacional saúde Suécia desde 1973. Foram selecionados os nascimentos entre 2006 e 2011 dentre mulheres que fizeram bariátrica entre 1983 e 2011. Das pacientes em pós bariátrica , 6% haviam sido reoperadas. A coorte controle foi composta por mulheres grávidas sem histórico de cirurgia bariátrica . As variáveis pareadas entre os dois grupos foram : idade (com diferença máxima de 1 ano para mais ou menos entre controle e caso), paridade (nulípara ou primípara), Índice de Massa Corporal (IMC) pré – cirurgia, tabagismo, nível educacional e data do parto.
Os desfechos foram : Diabetes gestacional, bebês grandes para Idade Gestacional (GIG), baixo peso ao nascer, macrossomia, parto pré-termo, morte fetal após a vigésima segunda semana, morte neonatal (morte antes de 28 dias de vida) e má-formações congênitas.

RESULTADOS

Pacientes pós-bariátrica tiveram 1,9% de Diabetes Gestacional enquanto as da corte controle, 6,8% (p<0,01 e 95% intervalo de confiança). A média de tempo gestacional quando o diagnóstico foi feito foi de 32 semanas. Pacientes com histórico de cirurgia tiveram menor risco de bebês grandes para idade gestacional e de macrossomia. Porém, maior risco de bebês pequenos para idade gestacional e gestações mais curtas ( 273 dias X 277,5 dias do grupo controle, com p<0,01). O principal resultado no entanto é que o risco de morte fetal após a vigésima segunda semana e morte neonatal entre as pacientes já operadas foi de 1,7% contra 0,7% no grupo controle (p=0,06 – 95% IC).

DISCUSSÃO

Neste estudo de coorte prospectivo de base populacional, mulheres com histórico de cirurgia bariátrica tiveram menor risco de Diabetes Gestacional e bebês GIG e um aumento de bebês PIG e gestação mais curta em dias do que o grupo controle. Também foi observado maior risco de morte entre a 22ª semana intra –útero e até 28 dias após o parto dentre os bebês de pacientes pós-bariátrica embora estes eventos tenham sido incomuns e com significância limítrofe (p=0,06).

Importante ressaltar também que neste estudo a mediana do intervalo entre cirurgia e concepção foi de 1,1 anos o que demonstra que muitas mulheres continuaram a perder peso durante a gravidez. Esta perda de peso contínua pode afetar a nutrição fetal e pode influenciar o risco de nascimentos pré-termo.

Não houve aumento do risco de malformações congênitas entre os bebês de pacientes pós-bariátrica.
As limitações do estudo foram: o desenho não permite que determinemos “causa e efeito” já que tratou-se de estudo observacional, podem haver variáveis confundidoras já que as mulheres que realizam cirurgia bariátrica são diferentes das pacientes controle e estas têm suas condições de saúde mais vigiadas. Outra questão é que as pacientes pós bariátrica em sua maioria, são inférteis antes da cirurgia e no grupo controle, apesar de pareadas para o mesmo IMC , as pacientes são férteis. Além disso, o grupo controle parece ser mais saudável.
Ainda cita o autor, como possíveis limitações: população praticamente toda de raça branca, o que faz com que os resultados não possam ser generalizado para outras raças. Além disso, o intervalo entre a cirurgia e a concepção foi em sua maioria de 1 ano e 1 mês, com um máximo de 4 anos e 3 meses fazendo com que os resultados reflitam apenas este período.

A conclusão do estudo é de que ter realizado a cirurgia bariátrica antes da gestação reduziu o risco de diabetes gestacional e bebês GIG. Apesar de que é associado com bebês PIG, gestações mais curtas e potencialmente um aumento da morte entre a 22ª semana de gestação e até 28 dias após o parto.

No editorial publicado na mesma edição, Aaron B. Caughey lembra que a American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) orienta que as pacientes pós cirurgia bariátrica devem atrasar a concepção para 1 a 2 anos após o procedimento. Além disso, deixa em sua conclusão que as decisões de operar pacientes em idade reprodutiva devem levar em conta os benefícios e riscos associados a este procedimento e à gravidez.

Dra. Cristina Schreiber – Presidente da Comissão de Novas Lideranças


Escrito por admin em julho 22nd, 2015 :: Arquivado em Diabetes,Endocrinologia,Gestação
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Nova Recomendação para Tratamento Medicamentoso na Acromegalia

Em abril de 2014, foi publicado na Nature Reviews Endocrinology o artigo “A consensus on the medical treatment of acromegaly”¹ baseado na literatura e experiência de mais de 50 experts com extensiva experiência no paciente com acromegalia durante encontro da Acromegaly Consensus Group em março de 2013. Abaixo sumarizamos os principais pontos abordados nesta publicação.

Acromegalia é usualmente causada por um adenoma hipofisário secretor de GH e o aumento desse hormônio causado pelo aumento do GH e de IGF-1 pode causar alterações anatômicas e metabólicas que podem persistir após cirurgia de ressecção do mesmo. Durante esse encontro em 2013, as opções para o tratamento medicamentoso foram discutidas e seu resultado apresentado nesse artigo.

Metas bioquímicas

Um dos pontos importantes ressaltados foi o estabelecimento das meta de valores hormonais para o controle da acromegalia. É amplamente conhecido que o aumento do GH e de IGF-1 são preditores de mortalidade e que reduzir os valores de GH de jejum e normalizar IGF-1 resulta em mortalidade semelhante a população geral, logo tentar normalizar ou deixar  o mais perto possível do valor de referência é uma das metas seguindo recomendações do consenso prévio de 2009.

Entretanto, a definição de GH normal é controversa, atualmente usando métodos laboratoriais mais sensíveis e específicos é aceito o valor de GH basal <1 mcg/L (mcg/L = ng/mL) como sendo ou alvo de tratamento. O IGF-1 deve ser mantido dentro da normalidade laboratorial.

No entanto, ao se observar o resultados laboratoriais o médico deve estar familiarizado com o método laboratorial usado para a determinação do GH e IGF-1. Os valores atualmente utilizados para definição da normalidade/controle devem ser obtidos por métodos validados conforme consenso publicado previamente por Clemmons e colaboradores em 2011. O GH deve ser obtido por método que utilize ensaio padronizado contra o IRP (International Reference Preparation), NIBSC (National Institute for Biological Standards and Control) código 98/574. O IGF-1, por sua vez, deve ser analisado utilizando ensaio tenha por referência a norma 1st WHO International Standard for Insulin-like Growth Factor-I NIBSC code: 02/254. Ampla variação de resultados podem ser obtidos utilizando-se métodos diferentes o que pode levar ao diagnóstico ou tratamento inadequado do paciente.

O Teste de tolerância oral a glicose (GTTo) para a supressão do GH não é útil no seguimento dos pacientes tratados com medicação devido a resultados inconsistentes.

O ritmo de GH pode realizado pela medida da secreção de GH durante as 24 horas, mas não é custo-efetiva. O significado clínico de níveis de IGF-1 discretamente elevados ou de resultados bioquimicamente discordantes entre IGF-1 e GH ainda precisa ser estabelecido.

Diminuição do Tumor

Tratamento medicamentoso pode diminuir o tumor e marcadores para a diminuição tumoral são arbitrários e não efetivos até o momento. A significância da diminuição tumoral leva em conta a localização, o tamanho, a invasão e os sintomas compressivos do tumor. Diminuição tumoral pode acontecer com 3 meses de tratamento.

Resultados Clínicos

Até agora os resultados clínicos dos Clinical Trials tem sido inconsistentemente avaliadas e devem ser normatizados e avaliados nos estudos posteriores. Resultados sobre o impacto na mortalidade, no efeito sobre o volume tumoral e nas complicações importantes (como diabetes, apnéia do sono, doença cardíaca e hipertensão, acometimento ósseo e articular) devem ser avaliados de modo padronizado em estudos posteriores. A resposta clínica das comorbidades ao tratamento deve ser avaliada individualmente.

Resultados bioquímicos com as medicações

  • Ligantes do receptor de somatostatina (SRLs)

Diferentemente de resultados publicados em estudos anteriores, com uma análise  bioquímica rigorosa, apenas 25% dos pacientes não pré-selecionados, virgens de tratamento alcançaram controle hormonal com esta classe de medicamentos, mostrando resultados piores que nos últimos guidelines. A explicação para esta discordância com dados prévios que citavam controle em mais de 60% dos casos provavelmente devido a vieses de seleção nos estudos anteriores.

Estudos de longo prazo (>3 anos) com uso de SRLs mostram que naqueles pacientes controladas com a esta classe de medicamentos,  a dose pode ser progressivamente diminuída ou o intervalo entre as aplicações pode ser aumentado.

O Lanreotide e octreotide agem primariamente em receptores da somatostatina tipo 2 e tem eficácia semelhante, sendo o modo de administração das formulações de ação prolongada diferentes, sendo respectivamente subcutânea e intramuscular, o que pode influenciar na conveniência do paciente usar a medicação.

No momento duas novas opções de medicamentos desta classe estão em estudo: o pasireotide (que age em um perfil diferente de subtipos de receptores de somatostatina) e  octreotide oral.

  • Agonista dopaminérgico (AD)

Esta classe de medicamentos, representada no nosso meio pela cabergolina, tem uma eficácia menor que os SRLs. A melhor resposta a altas doses de AD são obtidas em pacientes com GH moderadamente elevado e IGF-1 até 2x o limite superior da normalidade.

Se o IGF-1 pré-tratamento estiver > 2,5x o limite superior da normalidade, é improvável a normalização. Estudos de longo prazo em relação ao perfil de segurança, principalmente em termos de não causar lesão de válvula cardíaca são tranquilizadores.

  • Antagonista de receptor de GH (pegvisomanto)

A eficácia do pegvisomant está bem estabelecida e na dose apropriada, que pode ser bem variável a depender do paciente) normaliza o IGF-1 na maioria dos pacientes. Estudos de longo prazos estão mostrando poucas complicações com este medicamento. No entanto, recomenda-se a monitorização do tamanho do tumor e da função hepática. É relatada a possibilidade de lipodistrofi no local de injeção. Se a doença estiver controlada por um período longo, a dose ou a frequência de administração pode ser diminuída, mantendo a monitorização bioquímica. Convêm mencionar, que nestes casos o seguimento da doença é feito exclusivamente com o uso de IGF-1 não havendo necessidade de seguimento do GH.

Metas Clínicas com o tratamento

O objetivo do tratamento é reduzir os valores de GH e IGF-1 para níveis considerados seguros uma que esta medida reduz a mortalidade da doença.

Ressalva é feita com relação ao uso da radioterapia convencional no tratamento da acromegalia devido a relatos de aumento na morbi-mortalidade, assim como lesão tecidual local. Mais dados são necessários para avaliação de pacientes submetidos a técnicas como radiação estereotáxica focal.

Em relação as comorbidades, o tratamento melhora hipertrofia e disfunção ventricular esquerda, hipertensão e apneia obstrutiva do sono, entretanto não melhora artropatia. Com relação ao metabolismo glicêmico (HbA1c e glicemia devem ser monitorados), os SRLs podem ter uma influência negativa enquanto que o pegvisomanto tende a melhorar o controle.

Volume tumoral e terapia medicamentosa

Os SRLs podem diminuir o tamanho tumoral já com 3 meses e a diminuição pode continuar ao longo do tratamento, entretanto, com a descontinuação destes medicamentos o tumor pode aumentar. Dados do efeito dos agonistas dopaminérgicos na diminuição tumoral são esparsos. Pegvisomanto raramente aumenta o tamanho tumoral.

Recomendação para terapia medicamentosa:

Algoritmo sugerido pelo guideline para o manejo medicamentoso dos pacientes com acromegalia após a cirurgia ou quando a cirurgia é inapropriada. Radioterapia como recurso terapêutico não foi considerada nesse algoritimo e é usualmente determinado num manejo multidisciplinar.

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Tratamento primário

A cirurgia é a primeira opção quando um cirurgião experiente é disponível e o tumor é ressecável, especialmente para adenomas pequenos e bem circunscritos. SRLs são a opção de escolha quando a cirurgia não é apropriada (por exemplo, contraindicações médicas, demora para realizar cirurgia, recusa do paciente). Nos macroadenomas, tratamento com SRL pré-cirúrgico poderia melhorar os resultados, mas dados prospectivos são limitados para avaliar corretamente essa possibilidade.

Primeira linha de tratamento pós cirúrgico

Os SRLs são o tratamento de escolha. Não foram apontadas diferenças de eficácia entre as preparações de longa duração de octreotide e lanreotide. Terapia primária com cabergolina pode ser usada se o IGF-1 for <2x o limite superior do método, com dose escalonada de 1,5 a 3,5 mg por semana, se bem tolerado.

Tratamentos de segunda linha e alternativos

Pacientes que não respondam com terapia com SRL (considerados resistentes a esta classe, no qual praticamente não houve alteração hormonal com o uso destes medicamentos) podem trocá-lo por pegvisomanto. Em pacientes que não respondem a monoterapia, pode-se associar SRL com pegvisomant ou cabergolina com pegvisomant, baseado em considerações clínicas como tamanho tumoral e localização. Em pacientes submetidos a radioterapia, a terapia medicamentosa pode ser necessária até que os efeitos da radiação se tornem evidentes no controle hormonal. Em pacientes com diminuição grande de GH e IGF-1 em uso de SRL, entretanto sem normalização dos mesmos, aumento da dose ou diminuição do intervalo da aplicação do SRL pode ser considerado.

Caso o paciente esteja em uso de SRL com controle adequado, a dose pode ser reduzida progressivamente até o seu valor mínimo ou a frequência de aplicação pode ser diminuída até uma aplicação a cada 3 meses. Pode-se até ser considerada a retirada em casos mais raros.

Mesmo nestes raros casos controlados mesmo com a retirada do SRL devem ser avaliados bioquimicamente durante a vida toda.

 

Novas medicações

Novas opções estão sendo desenvolvidas, como os SRLs pasireotide e o octreotide oral, novos alvos terapêuticos como um oligonucleotideo de 20 bases que se ligam ao RNA do receptor de GH, inibindo a tradução da proteína do receptor e um inibidor de secreção, que é uma quimera da toxina botulínica com GHRH que se liga aos receptores de GHRH, internalizam a toxina botulínica e inibem secreção de GH. A temozolomide, um agente alquilante que induz ao dano do DNA tem sido usado em tumores hipofisários secretores de GH agressivos resistentes a terapia convencional. Estudos posteriores, definirão o papel desses agentes no tratamento do paciente com acromegalia.

 

¹Expert consensus document: A consensus on the medical treatment of acromegalyNature Reviews Endocrinology,10, 243–248 (2014)

²Consensus statement on the  standardization and evaluation of growth hormone and insulin-like growth factor assays. Clin. Chem. 57, 555–559 (2011)

André Camara de Oliveira
Membro especialista da SBEM

&

Felipe Henning Gaia Duarte
Membro especialista da SBEM
Comissão de novas lideranças 


Escrito por admin em maio 30th, 2014 :: Arquivado em Acromegalia
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