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Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia

Nova Recomendação para Tratamento Medicamentoso na Acromegalia

Em abril de 2014, foi publicado na Nature Reviews Endocrinology o artigo “A consensus on the medical treatment of acromegaly”¹ baseado na literatura e experiência de mais de 50 experts com extensiva experiência no paciente com acromegalia durante encontro da Acromegaly Consensus Group em março de 2013. Abaixo sumarizamos os principais pontos abordados nesta publicação.

Acromegalia é usualmente causada por um adenoma hipofisário secretor de GH e o aumento desse hormônio causado pelo aumento do GH e de IGF-1 pode causar alterações anatômicas e metabólicas que podem persistir após cirurgia de ressecção do mesmo. Durante esse encontro em 2013, as opções para o tratamento medicamentoso foram discutidas e seu resultado apresentado nesse artigo.

Metas bioquímicas

Um dos pontos importantes ressaltados foi o estabelecimento das meta de valores hormonais para o controle da acromegalia. É amplamente conhecido que o aumento do GH e de IGF-1 são preditores de mortalidade e que reduzir os valores de GH de jejum e normalizar IGF-1 resulta em mortalidade semelhante a população geral, logo tentar normalizar ou deixar  o mais perto possível do valor de referência é uma das metas seguindo recomendações do consenso prévio de 2009.

Entretanto, a definição de GH normal é controversa, atualmente usando métodos laboratoriais mais sensíveis e específicos é aceito o valor de GH basal <1 mcg/L (mcg/L = ng/mL) como sendo ou alvo de tratamento. O IGF-1 deve ser mantido dentro da normalidade laboratorial.

No entanto, ao se observar o resultados laboratoriais o médico deve estar familiarizado com o método laboratorial usado para a determinação do GH e IGF-1. Os valores atualmente utilizados para definição da normalidade/controle devem ser obtidos por métodos validados conforme consenso publicado previamente por Clemmons e colaboradores em 2011. O GH deve ser obtido por método que utilize ensaio padronizado contra o IRP (International Reference Preparation), NIBSC (National Institute for Biological Standards and Control) código 98/574. O IGF-1, por sua vez, deve ser analisado utilizando ensaio tenha por referência a norma 1st WHO International Standard for Insulin-like Growth Factor-I NIBSC code: 02/254. Ampla variação de resultados podem ser obtidos utilizando-se métodos diferentes o que pode levar ao diagnóstico ou tratamento inadequado do paciente.

O Teste de tolerância oral a glicose (GTTo) para a supressão do GH não é útil no seguimento dos pacientes tratados com medicação devido a resultados inconsistentes.

O ritmo de GH pode realizado pela medida da secreção de GH durante as 24 horas, mas não é custo-efetiva. O significado clínico de níveis de IGF-1 discretamente elevados ou de resultados bioquimicamente discordantes entre IGF-1 e GH ainda precisa ser estabelecido.

Diminuição do Tumor

Tratamento medicamentoso pode diminuir o tumor e marcadores para a diminuição tumoral são arbitrários e não efetivos até o momento. A significância da diminuição tumoral leva em conta a localização, o tamanho, a invasão e os sintomas compressivos do tumor. Diminuição tumoral pode acontecer com 3 meses de tratamento.

Resultados Clínicos

Até agora os resultados clínicos dos Clinical Trials tem sido inconsistentemente avaliadas e devem ser normatizados e avaliados nos estudos posteriores. Resultados sobre o impacto na mortalidade, no efeito sobre o volume tumoral e nas complicações importantes (como diabetes, apnéia do sono, doença cardíaca e hipertensão, acometimento ósseo e articular) devem ser avaliados de modo padronizado em estudos posteriores. A resposta clínica das comorbidades ao tratamento deve ser avaliada individualmente.

Resultados bioquímicos com as medicações

  • Ligantes do receptor de somatostatina (SRLs)

Diferentemente de resultados publicados em estudos anteriores, com uma análise  bioquímica rigorosa, apenas 25% dos pacientes não pré-selecionados, virgens de tratamento alcançaram controle hormonal com esta classe de medicamentos, mostrando resultados piores que nos últimos guidelines. A explicação para esta discordância com dados prévios que citavam controle em mais de 60% dos casos provavelmente devido a vieses de seleção nos estudos anteriores.

Estudos de longo prazo (>3 anos) com uso de SRLs mostram que naqueles pacientes controladas com a esta classe de medicamentos,  a dose pode ser progressivamente diminuída ou o intervalo entre as aplicações pode ser aumentado.

O Lanreotide e octreotide agem primariamente em receptores da somatostatina tipo 2 e tem eficácia semelhante, sendo o modo de administração das formulações de ação prolongada diferentes, sendo respectivamente subcutânea e intramuscular, o que pode influenciar na conveniência do paciente usar a medicação.

No momento duas novas opções de medicamentos desta classe estão em estudo: o pasireotide (que age em um perfil diferente de subtipos de receptores de somatostatina) e  octreotide oral.

  • Agonista dopaminérgico (AD)

Esta classe de medicamentos, representada no nosso meio pela cabergolina, tem uma eficácia menor que os SRLs. A melhor resposta a altas doses de AD são obtidas em pacientes com GH moderadamente elevado e IGF-1 até 2x o limite superior da normalidade.

Se o IGF-1 pré-tratamento estiver > 2,5x o limite superior da normalidade, é improvável a normalização. Estudos de longo prazo em relação ao perfil de segurança, principalmente em termos de não causar lesão de válvula cardíaca são tranquilizadores.

  • Antagonista de receptor de GH (pegvisomanto)

A eficácia do pegvisomant está bem estabelecida e na dose apropriada, que pode ser bem variável a depender do paciente) normaliza o IGF-1 na maioria dos pacientes. Estudos de longo prazos estão mostrando poucas complicações com este medicamento. No entanto, recomenda-se a monitorização do tamanho do tumor e da função hepática. É relatada a possibilidade de lipodistrofi no local de injeção. Se a doença estiver controlada por um período longo, a dose ou a frequência de administração pode ser diminuída, mantendo a monitorização bioquímica. Convêm mencionar, que nestes casos o seguimento da doença é feito exclusivamente com o uso de IGF-1 não havendo necessidade de seguimento do GH.

Metas Clínicas com o tratamento

O objetivo do tratamento é reduzir os valores de GH e IGF-1 para níveis considerados seguros uma que esta medida reduz a mortalidade da doença.

Ressalva é feita com relação ao uso da radioterapia convencional no tratamento da acromegalia devido a relatos de aumento na morbi-mortalidade, assim como lesão tecidual local. Mais dados são necessários para avaliação de pacientes submetidos a técnicas como radiação estereotáxica focal.

Em relação as comorbidades, o tratamento melhora hipertrofia e disfunção ventricular esquerda, hipertensão e apneia obstrutiva do sono, entretanto não melhora artropatia. Com relação ao metabolismo glicêmico (HbA1c e glicemia devem ser monitorados), os SRLs podem ter uma influência negativa enquanto que o pegvisomanto tende a melhorar o controle.

Volume tumoral e terapia medicamentosa

Os SRLs podem diminuir o tamanho tumoral já com 3 meses e a diminuição pode continuar ao longo do tratamento, entretanto, com a descontinuação destes medicamentos o tumor pode aumentar. Dados do efeito dos agonistas dopaminérgicos na diminuição tumoral são esparsos. Pegvisomanto raramente aumenta o tamanho tumoral.

Recomendação para terapia medicamentosa:

Algoritmo sugerido pelo guideline para o manejo medicamentoso dos pacientes com acromegalia após a cirurgia ou quando a cirurgia é inapropriada. Radioterapia como recurso terapêutico não foi considerada nesse algoritimo e é usualmente determinado num manejo multidisciplinar.

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Tratamento primário

A cirurgia é a primeira opção quando um cirurgião experiente é disponível e o tumor é ressecável, especialmente para adenomas pequenos e bem circunscritos. SRLs são a opção de escolha quando a cirurgia não é apropriada (por exemplo, contraindicações médicas, demora para realizar cirurgia, recusa do paciente). Nos macroadenomas, tratamento com SRL pré-cirúrgico poderia melhorar os resultados, mas dados prospectivos são limitados para avaliar corretamente essa possibilidade.

Primeira linha de tratamento pós cirúrgico

Os SRLs são o tratamento de escolha. Não foram apontadas diferenças de eficácia entre as preparações de longa duração de octreotide e lanreotide. Terapia primária com cabergolina pode ser usada se o IGF-1 for <2x o limite superior do método, com dose escalonada de 1,5 a 3,5 mg por semana, se bem tolerado.

Tratamentos de segunda linha e alternativos

Pacientes que não respondam com terapia com SRL (considerados resistentes a esta classe, no qual praticamente não houve alteração hormonal com o uso destes medicamentos) podem trocá-lo por pegvisomanto. Em pacientes que não respondem a monoterapia, pode-se associar SRL com pegvisomant ou cabergolina com pegvisomant, baseado em considerações clínicas como tamanho tumoral e localização. Em pacientes submetidos a radioterapia, a terapia medicamentosa pode ser necessária até que os efeitos da radiação se tornem evidentes no controle hormonal. Em pacientes com diminuição grande de GH e IGF-1 em uso de SRL, entretanto sem normalização dos mesmos, aumento da dose ou diminuição do intervalo da aplicação do SRL pode ser considerado.

Caso o paciente esteja em uso de SRL com controle adequado, a dose pode ser reduzida progressivamente até o seu valor mínimo ou a frequência de aplicação pode ser diminuída até uma aplicação a cada 3 meses. Pode-se até ser considerada a retirada em casos mais raros.

Mesmo nestes raros casos controlados mesmo com a retirada do SRL devem ser avaliados bioquimicamente durante a vida toda.

 

Novas medicações

Novas opções estão sendo desenvolvidas, como os SRLs pasireotide e o octreotide oral, novos alvos terapêuticos como um oligonucleotideo de 20 bases que se ligam ao RNA do receptor de GH, inibindo a tradução da proteína do receptor e um inibidor de secreção, que é uma quimera da toxina botulínica com GHRH que se liga aos receptores de GHRH, internalizam a toxina botulínica e inibem secreção de GH. A temozolomide, um agente alquilante que induz ao dano do DNA tem sido usado em tumores hipofisários secretores de GH agressivos resistentes a terapia convencional. Estudos posteriores, definirão o papel desses agentes no tratamento do paciente com acromegalia.

 

¹Expert consensus document: A consensus on the medical treatment of acromegalyNature Reviews Endocrinology,10, 243–248 (2014)

²Consensus statement on the  standardization and evaluation of growth hormone and insulin-like growth factor assays. Clin. Chem. 57, 555–559 (2011)

André Camara de Oliveira
Membro especialista da SBEM

&

Felipe Henning Gaia Duarte
Membro especialista da SBEM
Comissão de novas lideranças 


Posted by admin on maio 30th, 2014 :: Arquivado em Acromegalia
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