Blog da SBEM
Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia

Osteogênese Imperfeita em Crianças e Adolescentes

Artigo comentado pelo Dr. Hamilton Cabral de M. Filho, do Departamento de Metabolismo Ósseo Mineral da SBEM

“Long-bone changes after pamidronate discontinuation in children and adolescents with osteogenesis imperfecta”.
Autores: Frank Rauch, Sylvie Cornibert, Moira Cheung, Francis H. Glorieux.
Revista: Bone 40 (2007) 821-827

Os pacientes com osteogenesis imperfecta grave (tipos III ou IV) têm sido tratados com pamidronato de sódio (PS) de acordo com protocolo estabelecido pelo dr. Glorieux. Neste protocolo o PS é administrado por via endovenosa em ciclos de 3 dias a cada 2, 3 ou 4 meses e na dose de 0,5; 0,75 ou 1,0 mg/kg/dia nos pacientes menores que 2 anos, entre 2 e 3 anos ou com mais de 3 anos, respectivamente. O PS deve ser diluído em SF (10 mL de soro para cada 1 mg de PS), sendo infundido em 4 horas. O PS é um aminobisfosfonato capaz de reduzir a atividade osteoclástica e de aumentar a atividade osteoblástica, além de conferir aos cristais de hidróxiapatita resistência à sua mobilização. Estes efeitos resultam em redução da modelação e da remodelação óssea. As crianças tratadas com PS têm apresentado melhora clínica, com redução das dores ósseas, melhores condições para deambulação e incremento da densitometria óssea. No entanto, não se sabe ainda por quanto tempo o tratamento com PS deve ser mantido, bem como os efeitos adversos do tratamento prolongado, uma vez que os bisfosfonatos podem reduzir a remodelação óssea para valores subnormais, interferindo com um importante mecanismo fisiológico de manutenção da qualidade do tecido ósseo.

Este artigo teve como objetivo a avaliação dos efeitos da suspensão do tratamento com PS sobre o rádio e a coluna lombar em pacientes com osteogenesis imperfecta. Foram avaliadas 23 crianças com osteogenesis imperfecta tipos I, III ou IV em tratamento com PS por período mínimo de 3 anos e que foram acompanhadas por pelo menos 18 meses após a suspensão do medicamento. Foram avaliadas a metáfise distal e a diáfise do rádio através de tomografia computadorizada periférica quantitativa, no momento da suspensão do PS e 18 meses após. A densidade mineral óssea lombar foi avaliada através de DEXA, também nos dois momentos.

Os pacientes (12 meninas e 11 meninos, idade média de 13,4 anos) haviam recebido PS em média por 5,8 anos. A suspensão do PS levou à redução significativa do conteúdo mineral ósseo (BMC) lombar, da área de projeção lombar e da densidade mineral óssea (BMD) areal lombar, avaliados através de DEXA. A suspensão do PS levou também à redução significativa do BMC da metáfise e da diáfise do rádio, da BMD volumétrica metafísária trabecular e total do rádio e da espessura cortical da diáfise do rádio, avaliados por meio da tomografia computadorizada periférica quantitativa. Nos pacientes onde a placa de crescimento do rádio distal estava fechada não houve mudança no BMC da metáfise do rádio, ao contrário da evidente redução encontrada nos pacientes com placa de crescimento aberta.

Os autores observaram que a suspensão do PS levou ao rápido declínio da massa óssea e da densidade na metáfise do rádio, nos pacientes ainda em crescimento. As mudanças observadas na metáfise radial foram mais pronunciadas do que as encontradas na diáfise radial ou na coluna lombar. A explicação para estes resultados pode residir no fato de que 18 meses após a suspensão do PS a diáfise ainda contém tecido ósseo formado durante a exposição do organismo ao PS, enquanto que a metáfise contém tecido ósseo formado mais recentemente e portanto sem a influência do PS. Nos pacientes onde o crescimento do rádio já havia se completado, o mesmo tecido ósseo foi avaliado tanto no momento da suspensão do PS quanto 18 meses após, justificando a ausente modificação dos parâmetros avaliados. Estas observações sugerem que, nos pacientes em crescimento, a administração prévia de PS tem pouco efeito sobre o tecido ósseo formado após a última infusão da droga. Portanto, nos ossos longos o efeito da suspensão do tratamento com PS depende intensamente da velocidade de crescimento. O tecido ósseo formado durante a ausência do tratamento com PS é mais frágil do que aquele que sofreu os efeitos do medicamento e com isso pode ser criada na interface metáfise – diáfise zona com maior fragilidade óssea, com predisposição para fraturas nesta região. Os autores acreditam que pode ser útil a manutenção do tratamento com PS até a conclusão do crescimento com a intenção de se evitar a criação de longos segmentos de tecido ósseo “não tratado” nas extremidades dos ossos longos, e sugerem que novos estudos são necessários para que esta questão seja melhor avaliada.

Acredito que este artigo traz grande contribuição a respeito de até quando tratar crianças e adolescentes com osteogenesis imperfecta com PS. Com base neste artigo, e até que outros confirmem ou não estes resultados, parece mais prudente manter o tratamento com PS nos pacientes com osteogenesis imperfecta grave (tipos III e IV) até o estabelecimento da altura final. Segundo discussão realizada em junho de 2007 em Montreal durante a “4th International Conference on Children’s Bone Health” foi sugerido que após quatro anos de uso do PS de acordo com o protocolo estabelecido pelo Dr. Glorieux, o PS pode ser administrado a cada 6 meses na dose de 1mg/kg/dia (3mg/kg/ciclo), até o estabelecimento da altura final.


Escrito por admin em maio 21st, 2008 :: Arquivado em Endocrinologia Pediátrica,Metabolismo Ósseo

Dr. Daniel da Costa Comenta Sobre Efeitos do Rimonabanto

Effect of Rimonabant on Progression of Atherosclerosis in Patients With Abdominal Obesity and Coronary Artery Disease – The STRADIVARIUS Randomized Controlled Trial

Steven E. Nissen, MD; et al. for the STRADIVARIUS Investigators

Comentário Dr. Daniel da Costa Lins membro da comissão de novas lideranças SBEM

JAMA. 2008; 299(13): 1547-1560. Published online April 1, 2008

O Rimonabanto é um antagonista seletivo do receptor canabinóide tipo 1 (CB1), parte do sistema endocanabinoide que apresenta importante ação na regulação do apetite. Estudos publicados nos últimos anos têm demonstrado que o rimonabanto é efetivo na perda de peso e na melhora dos parâmetros metabólicos. O rimonabanto age como uma droga anti-maconha por que apresenta efeitos opostos ao aumento de apetite, antinaúsea e eufóricos dos endocanabinóides.

O STRADIVARUS é um estudo multicêntrico randomizado que avaliou o efeito do rimonabanto na progressão da aterosclerose por 18 meses em 839 pacientes com obesidade visceral e doença arterial coronária usando um USG endovascular. Neste estudo foi observado que os pacientes do braço do rimonabanto apresentaram uma grande perda de peso (4,3 kg vs 0,5 kg) e de cintura abdominal (4,5 cm vs 1,0 cm) quando comparados ao placebo. O grupo da droga também mostrou uma melhora no perfil lipídico, na proteína C reativa e na hemoglobina glicada quando comparado ao placebo.

Entretanto o estudo não demonstrou modificação na percentagem do volume do ateroma nos 2 grupos. Outro achado foi o aumento no numero de eventos psiquiátricos no grupo do rimonabanto quando comparado ao placebo, basicamente ansiedade e depressão (43 % VS 28% respectivamente).

A crítica ao trabalho quando comparado aos outros que usaram o rimonabanto em relação aos efeitos adversos psiquiátricos foi que neste estudo não foram excluídos os pacientes com antecedente ou história atual de depressão ou ansiedade. Outra critica é que não está bem estabelecido se a progressão da aterosclerose pode ser mensurada através da medida da media intimal por USG e o tempo curto de exposição (18 meses) a medicação.

Dois grandes estudos com o rimonabanto estão em andamento (CRESCENDO e AUDITOR) e poderão nos dar estas respostas em relação aos benefícios na aterosclerose, pois claramente a medicação traz benefícios metabólicos importantes e na real incidência de efeitos adversos.


Escrito por admin em abril 29th, 2008 :: Arquivado em Aterosclerose,Endocrinologia Pediátrica,Obesidade

Triagem Neonatal para Hiperplasia Adrenal Congênita – Parte I

Cláudia Braga Monteiro Abadesso Cardoso
Mestre e Doutora em Endocrinologia pela UFRJ
Médica do Núcleo de Estudos e Saúde do Adolescente (NESA) da UERJ
Membro da Diretoria do Departamento de Endocrinologia Pediátrica

A triagem neonatal teve início no começo da década de 60 quando Güthrie desenvolveu uma técnica para detecção da Fenilcetonúria, a partir do sangue colhido em um papel com alto grau de absorção. Na década de 70, iniciou-se a pesquisa do Hipotireoidismo Congênito, através da dosagem do TSH, utilizando-se o mesmo material colhido para a pesquisa da Fenilcetonúria. Desde então, milhares de crianças têm sido beneficiadas com a prevenção da deficiência mental. No Brasil, os programas para a triagem destas doenças iniciaram-se no final da década de 70. O Programa Nacional de Triagem Neonatal foi instituído para todo território nacional a partir da Portaria Ministerial 822, em junho de 2001. Entretanto, apesar de atualmente já estarem disponíveis testes para a detecção precoce de várias outras doenças, até o momento são realizadas apenas a pesquisa do Hipotireoidismo Congênito, da Fenilcetonúria, da Anemia falciforme e da Fibrose cística, em alguns estados.

A partir de 1977, tornou-se possível o diagnóstico neonatal da hiperplasia adrenal congênita por deficiência da 21-hidroxilase (HAC-D21OH), quando Pang et al.1, e posteriormente outros pesquisadores, descreveram uma técnica de ensaio para a dosagem da 17OHP, a partir do sangue de recém-nascidos colhido em papel filtro2,3,4,5,6.

O primeiro programa mundial de triagem para HAC-D21OH foi introduzido no Alaska como um projeto piloto. Naquele país se observava uma incidência excepcionalmente elevada desta doença entre os Esquimós Yupik4. Os resultados, entretanto, foram surpreendentes, já que a incidência, conhecida de 1:490, para a forma perdedora de sal, foi aumentada para 1:282 nascidos após a triagem. Subseqüentemente, vários programas iniciaram-se em diversas regiões da Itália2 e do Japão7. Cacciari et al2,8, em 1983, introduziram este teste em Emilia-Romagna, uma região da Itália que possui uma população caucasiana homogênea, observando-se uma incidência de 1:8586 nascidos vivos.

A triagem para HAC é realizada rotineiramente em vários países da Europa como França, Suécia, Suíça, assim como na Nova Zelândia e Israel. Nos EUA, vinte estados realizam este teste rotineiramente nos seus programas de triagem9. No Brasil, ele é realizado como rotina nos Estados de Santa Catarina e de Goiás, com uma incidência de 1:18000.

Os benefícios da triagem tornaram-se aparentes logo que os resultados dos primeiros programas foram publicados e surgiram vários estudos comparativos entre os dados antes e após a introdução da triagem para HAC.

Suwa10 comparou a incidência da HAC-D21OH, dos casos diagnosticados clinicamente no Japão antes de 1981 (1:43764), e em 1994, após triagem de quatro milhões de crianças (1:18 877). Brosnan et al.12, analisando estes dados, consideraram esta diferença significativa e sugeriram que a diferença de uma década entre os estudos poderia significar uma melhora no conhecimento a respeito da doença, havendo um maior índice de casos detectados clinicamente.

Em uma revisão de todos os casos detectados clinicamente na Suécia, entre 1969 e 1986 (antes da triagem)12, e em estudos após a triagem de 557000 recém-nascidos13, não foi observada diferença entre a incidência da HAC. Entretanto, os casos de forma virilizante simples somente foram detectados precocemente pela triagem. Estudos mais recentes dos mesmos autores14 mostram que a prevalência da HAC-D21OH, em 5 anos de triagem, foi de 1:9800 nascidos vivos.

Em 1993, Pang et al16. coletaram dados dos programas de triagem para HAC existentes em 29 países. Dos 409 casos confirmados de HAC-D21OH, 68% (278 casos) foram identificados apenas pelos testes de triagem. Os 32% restantes foram diagnosticados a partir de dados clínicos como história familiar positiva, diagnóstico pré-natal ou genitália ambígua, sendo a maioria do sexo feminino. Mesmo nos casos mais suspeitos, os resultados dos testes de triagem aceleraram o diagnóstico de HAC. A relação entre a incidência da doença no sexo masculino sobre o feminino foi de 1:0.95, relação esperada para uma doença de caráter autossômico recessivo.

A incidência mundial para a forma clássica da HAC-D21OH, a partir dos dados acumulados de 6,5 milhões de recém-nascidos submetidos à triagem, é de 1:15.000 nascidos vivos. A incidência nos países da Europa variam entre 1:10.000 e 1:14.000 nascidos vivos e na América do Norte de 1:15.000 a 1:16.000. Em duas populações geograficamente isoladas, os Yupik Eskimos do Alasca (1:280) e a Ilha francesa La Reunion no Oceano Índico (1:2.100), observa-se uma incidência excepcionalmente elevada da doença17,18. As incidências mundiais podem ser vistas na Figura 1.

Atualmente está bem estabelecido que a triagem reduz, significativamente, a idade ao diagnóstico das crianças com HAC18,20,21. O maior benefício do diagnóstico precoce é a redução da morbidade e mortalidade da crise de perda de sal. Os pacientes do sexo masculino, com a forma perdedora de sal, são mais propensos ao atraso no diagnóstico, já que não apresentam ambigüidade genital como alerta ao pediatra. Os trabalhos com as maiores casuísticas7,10,18 mostram predomínio da forma clássica perdedora de sal em relação à forma virilizante simples (2.7:1), em conformidade com o esperado. No tocante à morbidade, os recém-nascidos, diagnosticados através da triagem neonatal, apresentam hiponatremia menos significativa ao diagnóstico e tendem a serem hospitalizados por períodos de tempo menores14.

Embora um dos maiores benefícios da triagem seja a detecção da forma perdedora de sal em meninos, nas meninas o período antes da definição correta do sexo ao nascimento também é bastante reduzido14,15. Além disso, meninos com a forma virilizante simples também podem não ser diagnosticados até que o crescimento exagerado e a aceleração da idade óssea sejam detectados tardiamente na infância, com prejuízo à estatura final12.

Na triagem neonatal, suspeita-se de HAC-D21OH quando se encontram níveis elevados de 17OHP no sangue, colhido em papel filtro. Os valores de normalidade para os ensaios em papel filtro variam entre os diferentes laboratórios. Os fabricantes dos kits comerciais recomendam que cada laboratório estabeleça sua própria curva de normalidade, utilizando dados próprios. Um dos problemas da triagem para HAC é o excessivo número de resultados falso-positivos devido a reações cruzadas da 17OHP com outras substâncias principalmente com a progesterona, cortisol e esteróides conjugados como os sulfatos e glucuronídeos das moléculas esteróides6. O plasma neonatal contém substâncias que interferem, substancialmente, com a dosagem da 17OHP22 . Grandes quantidades de esteróides sulfatados, incluindo o sulfato de 17α-OH pregnenolona, são produzidos pela zona adrenal fetal e esta produção excessiva se mantém no primeiro mês de vida. No plasma do cordão umbilical, as concentrações de esteróides sulfatados são, aproximadamente, 10 vezes mais elevadas do que no plasma adulto6,22,23,24,25,26. Os kits que reagem 5% ou mais com estes esteróides devem ser evitados.

Os métodos de radioimunoensaio direto (sem extração) são muito susceptíveis a interferências, principalmente com o sulfato de 17α-OHpregnenolona. Estas substâncias elevam falsamente a 17OHP nas amostras, reduzindo a discriminação entre indivíduos normais e aqueles com HAC.

Os ensaios imunofluorimétricos baseiam-se na competição entre a 17OHP da amostra do paciente e a 17OHP, marcada com o metal raro európio, por um número limitado de sítios de ligação em anticorpos policlonais específicos para 17OHP (derivados de coelho). As reações cruzadas com este método são muito menores do que com o radioimunoensaio, ocorrendo principalmente com a progesterona (3,6%) e muito menos com a 17α-OHpregnenolona (0,13%)28,29.

Os níveis de 17OHP são invariavelmente mais elevados em recém-nascidos com baixo peso (<2000g) e prematuros (<34 semanas de idade gestacional). Este fato é decorrente da inabilidade do fígado imaturo em metabolizar adequadamente a 17OHP e/ou ao estresse, causado por intercorrências agudas comuns nestas situações6,23,25,26. Desta forma, é importante que os níveis de corte sejam distintos para estes grupos. Já existem tabelas com valores de corte para prematuros, que podem ser utilizadas como referência27.

O Working Group on Neonatal Screening of the European Society for Paediatric Endocrinology19 recomenda que a coleta de sangue, para triagem para HAC, seja feita no terceiro dia (48 a 72h após o nascimento) e no máximo até o final da primeira semana de vida. Todo programa de triagem deve ter um pediatra com experiência em endocrinologia para o acompanhamento e orientação dos casos suspeitos. Como exames confirmatórios, os autores sugerem a análise dos esteróides adrenais na urina por espectrometria de massa acoplada à cromatografia gasosa (não disponível no Brasil), o teste de estímulo com ACTH e a análise molecular do gene CYP21.

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Escrito por admin em agosto 25th, 2006 :: Arquivado em Endocrinologia Pediátrica