Blog da SBEM
Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia

Nova Recomendação para Tratamento Medicamentoso na Acromegalia

Em abril de 2014, foi publicado na Nature Reviews Endocrinology o artigo “A consensus on the medical treatment of acromegaly”¹ baseado na literatura e experiência de mais de 50 experts com extensiva experiência no paciente com acromegalia durante encontro da Acromegaly Consensus Group em março de 2013. Abaixo sumarizamos os principais pontos abordados nesta publicação.

Acromegalia é usualmente causada por um adenoma hipofisário secretor de GH e o aumento desse hormônio causado pelo aumento do GH e de IGF-1 pode causar alterações anatômicas e metabólicas que podem persistir após cirurgia de ressecção do mesmo. Durante esse encontro em 2013, as opções para o tratamento medicamentoso foram discutidas e seu resultado apresentado nesse artigo.

Metas bioquímicas

Um dos pontos importantes ressaltados foi o estabelecimento das meta de valores hormonais para o controle da acromegalia. É amplamente conhecido que o aumento do GH e de IGF-1 são preditores de mortalidade e que reduzir os valores de GH de jejum e normalizar IGF-1 resulta em mortalidade semelhante a população geral, logo tentar normalizar ou deixar  o mais perto possível do valor de referência é uma das metas seguindo recomendações do consenso prévio de 2009.

Entretanto, a definição de GH normal é controversa, atualmente usando métodos laboratoriais mais sensíveis e específicos é aceito o valor de GH basal <1 mcg/L (mcg/L = ng/mL) como sendo ou alvo de tratamento. O IGF-1 deve ser mantido dentro da normalidade laboratorial.

No entanto, ao se observar o resultados laboratoriais o médico deve estar familiarizado com o método laboratorial usado para a determinação do GH e IGF-1. Os valores atualmente utilizados para definição da normalidade/controle devem ser obtidos por métodos validados conforme consenso publicado previamente por Clemmons e colaboradores em 2011. O GH deve ser obtido por método que utilize ensaio padronizado contra o IRP (International Reference Preparation), NIBSC (National Institute for Biological Standards and Control) código 98/574. O IGF-1, por sua vez, deve ser analisado utilizando ensaio tenha por referência a norma 1st WHO International Standard for Insulin-like Growth Factor-I NIBSC code: 02/254. Ampla variação de resultados podem ser obtidos utilizando-se métodos diferentes o que pode levar ao diagnóstico ou tratamento inadequado do paciente.

O Teste de tolerância oral a glicose (GTTo) para a supressão do GH não é útil no seguimento dos pacientes tratados com medicação devido a resultados inconsistentes.

O ritmo de GH pode realizado pela medida da secreção de GH durante as 24 horas, mas não é custo-efetiva. O significado clínico de níveis de IGF-1 discretamente elevados ou de resultados bioquimicamente discordantes entre IGF-1 e GH ainda precisa ser estabelecido.

Diminuição do Tumor

Tratamento medicamentoso pode diminuir o tumor e marcadores para a diminuição tumoral são arbitrários e não efetivos até o momento. A significância da diminuição tumoral leva em conta a localização, o tamanho, a invasão e os sintomas compressivos do tumor. Diminuição tumoral pode acontecer com 3 meses de tratamento.

Resultados Clínicos

Até agora os resultados clínicos dos Clinical Trials tem sido inconsistentemente avaliadas e devem ser normatizados e avaliados nos estudos posteriores. Resultados sobre o impacto na mortalidade, no efeito sobre o volume tumoral e nas complicações importantes (como diabetes, apnéia do sono, doença cardíaca e hipertensão, acometimento ósseo e articular) devem ser avaliados de modo padronizado em estudos posteriores. A resposta clínica das comorbidades ao tratamento deve ser avaliada individualmente.

Resultados bioquímicos com as medicações

  • Ligantes do receptor de somatostatina (SRLs)

Diferentemente de resultados publicados em estudos anteriores, com uma análise  bioquímica rigorosa, apenas 25% dos pacientes não pré-selecionados, virgens de tratamento alcançaram controle hormonal com esta classe de medicamentos, mostrando resultados piores que nos últimos guidelines. A explicação para esta discordância com dados prévios que citavam controle em mais de 60% dos casos provavelmente devido a vieses de seleção nos estudos anteriores.

Estudos de longo prazo (>3 anos) com uso de SRLs mostram que naqueles pacientes controladas com a esta classe de medicamentos,  a dose pode ser progressivamente diminuída ou o intervalo entre as aplicações pode ser aumentado.

O Lanreotide e octreotide agem primariamente em receptores da somatostatina tipo 2 e tem eficácia semelhante, sendo o modo de administração das formulações de ação prolongada diferentes, sendo respectivamente subcutânea e intramuscular, o que pode influenciar na conveniência do paciente usar a medicação.

No momento duas novas opções de medicamentos desta classe estão em estudo: o pasireotide (que age em um perfil diferente de subtipos de receptores de somatostatina) e  octreotide oral.

  • Agonista dopaminérgico (AD)

Esta classe de medicamentos, representada no nosso meio pela cabergolina, tem uma eficácia menor que os SRLs. A melhor resposta a altas doses de AD são obtidas em pacientes com GH moderadamente elevado e IGF-1 até 2x o limite superior da normalidade.

Se o IGF-1 pré-tratamento estiver > 2,5x o limite superior da normalidade, é improvável a normalização. Estudos de longo prazo em relação ao perfil de segurança, principalmente em termos de não causar lesão de válvula cardíaca são tranquilizadores.

  • Antagonista de receptor de GH (pegvisomanto)

A eficácia do pegvisomant está bem estabelecida e na dose apropriada, que pode ser bem variável a depender do paciente) normaliza o IGF-1 na maioria dos pacientes. Estudos de longo prazos estão mostrando poucas complicações com este medicamento. No entanto, recomenda-se a monitorização do tamanho do tumor e da função hepática. É relatada a possibilidade de lipodistrofi no local de injeção. Se a doença estiver controlada por um período longo, a dose ou a frequência de administração pode ser diminuída, mantendo a monitorização bioquímica. Convêm mencionar, que nestes casos o seguimento da doença é feito exclusivamente com o uso de IGF-1 não havendo necessidade de seguimento do GH.

Metas Clínicas com o tratamento

O objetivo do tratamento é reduzir os valores de GH e IGF-1 para níveis considerados seguros uma que esta medida reduz a mortalidade da doença.

Ressalva é feita com relação ao uso da radioterapia convencional no tratamento da acromegalia devido a relatos de aumento na morbi-mortalidade, assim como lesão tecidual local. Mais dados são necessários para avaliação de pacientes submetidos a técnicas como radiação estereotáxica focal.

Em relação as comorbidades, o tratamento melhora hipertrofia e disfunção ventricular esquerda, hipertensão e apneia obstrutiva do sono, entretanto não melhora artropatia. Com relação ao metabolismo glicêmico (HbA1c e glicemia devem ser monitorados), os SRLs podem ter uma influência negativa enquanto que o pegvisomanto tende a melhorar o controle.

Volume tumoral e terapia medicamentosa

Os SRLs podem diminuir o tamanho tumoral já com 3 meses e a diminuição pode continuar ao longo do tratamento, entretanto, com a descontinuação destes medicamentos o tumor pode aumentar. Dados do efeito dos agonistas dopaminérgicos na diminuição tumoral são esparsos. Pegvisomanto raramente aumenta o tamanho tumoral.

Recomendação para terapia medicamentosa:

Algoritmo sugerido pelo guideline para o manejo medicamentoso dos pacientes com acromegalia após a cirurgia ou quando a cirurgia é inapropriada. Radioterapia como recurso terapêutico não foi considerada nesse algoritimo e é usualmente determinado num manejo multidisciplinar.

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Tratamento primário

A cirurgia é a primeira opção quando um cirurgião experiente é disponível e o tumor é ressecável, especialmente para adenomas pequenos e bem circunscritos. SRLs são a opção de escolha quando a cirurgia não é apropriada (por exemplo, contraindicações médicas, demora para realizar cirurgia, recusa do paciente). Nos macroadenomas, tratamento com SRL pré-cirúrgico poderia melhorar os resultados, mas dados prospectivos são limitados para avaliar corretamente essa possibilidade.

Primeira linha de tratamento pós cirúrgico

Os SRLs são o tratamento de escolha. Não foram apontadas diferenças de eficácia entre as preparações de longa duração de octreotide e lanreotide. Terapia primária com cabergolina pode ser usada se o IGF-1 for <2x o limite superior do método, com dose escalonada de 1,5 a 3,5 mg por semana, se bem tolerado.

Tratamentos de segunda linha e alternativos

Pacientes que não respondam com terapia com SRL (considerados resistentes a esta classe, no qual praticamente não houve alteração hormonal com o uso destes medicamentos) podem trocá-lo por pegvisomanto. Em pacientes que não respondem a monoterapia, pode-se associar SRL com pegvisomant ou cabergolina com pegvisomant, baseado em considerações clínicas como tamanho tumoral e localização. Em pacientes submetidos a radioterapia, a terapia medicamentosa pode ser necessária até que os efeitos da radiação se tornem evidentes no controle hormonal. Em pacientes com diminuição grande de GH e IGF-1 em uso de SRL, entretanto sem normalização dos mesmos, aumento da dose ou diminuição do intervalo da aplicação do SRL pode ser considerado.

Caso o paciente esteja em uso de SRL com controle adequado, a dose pode ser reduzida progressivamente até o seu valor mínimo ou a frequência de aplicação pode ser diminuída até uma aplicação a cada 3 meses. Pode-se até ser considerada a retirada em casos mais raros.

Mesmo nestes raros casos controlados mesmo com a retirada do SRL devem ser avaliados bioquimicamente durante a vida toda.

 

Novas medicações

Novas opções estão sendo desenvolvidas, como os SRLs pasireotide e o octreotide oral, novos alvos terapêuticos como um oligonucleotideo de 20 bases que se ligam ao RNA do receptor de GH, inibindo a tradução da proteína do receptor e um inibidor de secreção, que é uma quimera da toxina botulínica com GHRH que se liga aos receptores de GHRH, internalizam a toxina botulínica e inibem secreção de GH. A temozolomide, um agente alquilante que induz ao dano do DNA tem sido usado em tumores hipofisários secretores de GH agressivos resistentes a terapia convencional. Estudos posteriores, definirão o papel desses agentes no tratamento do paciente com acromegalia.

 

¹Expert consensus document: A consensus on the medical treatment of acromegalyNature Reviews Endocrinology,10, 243–248 (2014)

²Consensus statement on the  standardization and evaluation of growth hormone and insulin-like growth factor assays. Clin. Chem. 57, 555–559 (2011)

André Camara de Oliveira
Membro especialista da SBEM

&

Felipe Henning Gaia Duarte
Membro especialista da SBEM
Comissão de novas lideranças 


Escrito por admin em maio 30th, 2014 :: Arquivado em Acromegalia
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Medicamentos ou Cirurgia para Controle dos Pacientes com Excesso de Peso e Diabetes Mal Controlados

Nesta postagem do blog da SBEM será comentado um estudo publicado no NEJM com resultados interessantes para serem considerados naqueles pacientes com diabetes, acima do peso, com diabetes não controlado e com o uso de múltiplas classes de medicamentos direcionados para a glicemia e para as outras comorbidades associadas ao excesso de peso.

Bariatric Surgery versus Intensive Medical Therapy for Diabetes — 3-Year Outcomes

Philip R. Schauer, M.D., Deepak L. Bhatt, M.D., M.P.H., John P. Kirwan, Ph.D., Kathy Wolski, M.P.H., Stacy A. Brethauer, M.D., Sankar D. Navaneethan, M.D., M.P.H., Ali Aminian, M.D., Claire E. Pothier, M.P.H., Esther S.H. Kim, M.D., M.P.H., Steven E. Nissen, M.D., and Sangeeta R. Kashyap, M.D. for the STAMPEDE Investigators

March 31, 2014DOI: 10.1056/NEJMoa1401329

Foi publicado recentemente na  New England Journal of Medicine( NEJM) e apresentado no American College of Cardiology 2014 Scientific Sessions, os resultados de seguimento por 3 anos do STAMPEDE.  O estudo teve a primeira publicação no  NEJM em abril de 2012, no qual mostrava os resultados do 1º ano de seguimento.  Até o momento é o maior estudo randomizado prospectivo comparando a terapia clínica com a cirurgia bariátrica para controle do diabetes.

A pesquisa envolveu inicialmente 150 pacientes com excesso de peso e diabetes descontrolado. A média (± DP) de idade dos pacientes no início do estudo foi de 48 ± 8 anos, 68% eram mulheres, O nível médio inicial de hemoglobina glicada(HBA1C) foi de 9,3 ± 1,5%.

O IMC médio era de 36,0 (foram submetidos à cirurgia pacientes com IMC entre 27 à 43kg/m², sendo que 49 pacientes (36%) do total tinham IMC<35) e a duração prévia do diabetes era de 8,3 ± 5,1 anos, sendo que 43% dos pacientes fazia uso de insulina no início do estudo.

Não houve diferença significativa entre os grupos no início do estudo.  Expressivos 91% dos pacientes completaram 36 meses de follow-up.

Os pacientes foram inicialmente randomizados em três grupos:

  • 50 pacientes recebendo tratamento clínico intensivo (que incluiu modificação de estilo de vida com dieta e exercício, sensibilizadores de insulina, sulfoniluréias, incretinomiméticos e insulinoterapia)
  • 50 pacientes foram submetidos à cirurgia de Bypass Gástrico em Y-Roux (BPYR)
  • 50 pacientes foram submetidos à Gastrectomia Vertical (Sleeve)

O objetivo primário proposto neste estudo foi alcançar HBA1C inferior ou igual a 6,0%, uma meta agressiva comparando com as principais diretrizes clínicas vigentes no momento.

Após 3 anos de follow-up, o valor de  HBA1C de 6,0% ou menos foi alcançado em 5% dos pacientes com terapêutica clínica, em comparação com 38% dos pacientes submetidos ao Bypass (P <0,001) e 24,5% dos pacientes submetidos ao Sleeve (P = 0,012) com menor uso de medicamentos hipoglicemiantes, incluindo insulina entre os pacientes de cirurgia.

O emagrecimento verificado nos pacientes cirúrgicos, com a redução do IMC, foi o único preditor significante para o objetivo primário.  A perda de peso (média em 3 anos, foi de 26,2 kg no BPYR, de 21,3 kg no Sleeve, em comparação com 4,3 kg para tratamento médico intensivo), foi muito correlacionada com a melhora do controle glicêmico. O tempo de diabetes, menor do que 8 anos, também foi fator preditor, mas somente entre os grupos dos tipos de cirurgia.

Os procedimentos cirúrgicos reduziram o número de agentes antihipertensivos e hipolipemiantes necessários, havendo também diminuição dos níveis de triglicerídeos e aumento de HDL-colesterol. Contudo, não houve redução significativa dos níveis de Pressão Arterial média e LDL-colesterol plasmático em comparação com os valores basais. O estudo da espessura de média intimal de carótidas não demonstrou alterações entre os grupos.

A avaliação dos resultados renais, mostra redução da albuminúria nos grupos cirúrgicos, sem alteração nos valores séricos de creatinina e na taxa de filtração glomerular.

Uma análise muito interessante, diz respeito à percepção da melhora da qualidade de vida, sendo realizada através de instrumentos validados (RAND-36). Houve melhora significativa nos parâmetros avaliados entre os pacientes submetidos à cirurgia quando comparados ao grupo de seguimento clínico.

Como evento adverso cirúrgico foram descritos 4 pacientes submetidos à re-abordagens cirúrgicas (dentro do 1º ano), sem ocorrência de óbitos. Não houve diferença entre os grupos em relação a outras complicações.

O reganho de mais de 5% do peso inicial esteve presente em 16% dos pacientes no grupo clínico, sem ocorrência de reganho no grupo cirúrgico.

Os dados de 3 anos desse estudo reafirmam o papel da cirurgia bariátrica no tratamento do diabetes tipo 2, no que tange a melhora no controle glicêmico com redução de medicação, maior chance de manutenção da perda de peso a longo prazo e melhora da qualidade de vida.

Mais importante abre caminho para discussões que permeiam o dia-dia da indicação e seguimento dessa potente ferramenta na mudança do estilo de vida.

O estudo segue e com ele (e outros em andamento) a esperança de melhores definições relacionadas à complicações micro e macrovasculares, mortalidade, custo x benefício, melhores parâmetros de indicação e outras questões ainda sem respostas evidenciadas cientificamente.

http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1401329#t=article

 

Dr. Gregório Lima de Souza

Médico Endocrinologista-FMB-Unesp

Título especialista pela SBEM

Endocrinologista- Grupo de Cirurgia Bariátrica HC-UNESP-2009-2013.


Escrito por admin em maio 14th, 2014 :: Arquivado em Diabetes,Obesidade
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Novo Posicionamento da Endocrine Society sobre Diagnóstico e Tratamento da Síndrome dos Ovários Policísticos

A Endocrine Society publicou em dezembro de 2013 seu novo posicionamento sobre o diagnóstico e tratamento da Síndrome dos Ovários Policísticos (SOP) baseado nos principais estudos sobre o tema (Diagnosis and Treatment of Polycystic Ovary Syndrome: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. Legro et al. J Clin Endocrinol Metab, December 2013, 98(12):4565–4592).

O diagnóstico de SOP em mulheres adultas se baseia nos critérios de Roterdã (presença de dois dos três critérios: hiperandrogenismo clínico ou laboratorial, disfunção ovariana ou ovários policísticos (tabela 1) (Obs: todas as tabelas foram adaptadas do artigo).

Tabela 1 – Critérios diagnósticos da SOP e análise crítica baseada na metodologia do workshop baseado em evidências do NIH

Blog-da-SBEM-Tab1

No entanto, antes de confirmar o diagnóstico de SOP é necessário realizar a exclusão de diagnósticos diferenciais  de alterações de tireóide, hiperprolactinemia e hiperplasia adrenal não clássica em todas as mulheres (tabela 2).

Tabela 2 –  Diagnósticos diferencias a ser excluídos em todas as mulheres com suspeita de SOP

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De acordo com os sintomas apresentados pelas pacientes, outras situações clínicas também devem ser consideradas durante a investigação da SOP ( tabela 3).

Tabela 3 – Condições clínicas que devem ser consideradas no diagnóstico diferencial da SOP

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* Adicionalmente outras causas podem mimetizar SOP que não estão na tabela por serem muito raras, dentre elas outras formas de hiperplasia adrenal congênita, alterações genéticas relacionadas com o metabolismo de andrógenos, uso de drogas, síndromes de resistência a insulina, etc.

A primeira consideração importante a ser feita, é sobre a problemática de utilizar os critérios de Roterdã em adolescentes ou mulheres na menopausa. Nas adolescentes, o diagnóstico deve ser baseado em hiperandrogenismo clínico ou laboratorial associado a oligomenorreia. Sintomas anovulatórios e ovários policísticos (OP) podem acontecer em estágios normais da maturação. Nas mulheres na menopausa e peri-menopausa, é feito um diagnóstico presuntivo baseado na história prévia bem documentada de oligomenorreia e hiperandrogenismo durante os anos reprodutivos.

O atual posicionamento também sugere que as seguintes situações ou comorbidades sejam avaliadas:

  • Manifestações cutâneas (hirsutismo, acne, alopécia, acantose nigricans e pólipos cutâneos);
  • Status ovulatório de todas mulheres que querem engravidar através da história menstrual. A dosagem de progesterona no meio da fase lútea pode ser útil em mulheres eumenorreicas;
  • Outras causas de infertilidade em casais buscando fertilidade;
  • Índice de massa corporal (IMC) e circunferência abdominal de todas mulheres com SOP devido a associação com obesidade;
  • Rastreamento de diabetes e intolerância a carboidratos através de teste de tolerância oral a glicose (TTOG) em adolescentes e adultas, sendo que hemoglobina glicada em conjunto com glicemia de jejum pode ser utilizada em quem não consegue completar o teste (reavaliação em 3-5 anos ou se fatores de risco piorarem);
  • IMC, pressão arterial e TTOG antes da concepção para diminuir risco de complicações na mesma (parto pré-termo, pré-eclampsia e diabetes gestacional);
  • Depressão e síndrome da apneia obstrutiva do sono (SAOS), se sintomas compatíveis;
  • Rastreamento de fatores de risco cardiovasculares (Risco: obesidade principalmente centrípeta, tabagismo, hipertensão arterial, dislipidemia – aumento de LDL e/ou diminuição de HDL, doença vascular subclínica, intolerância a carboidratos, história familiar de doença cardiovascular prematura – homens <55 anos e mulheres <65 anos. Alto Risco: diabetes mellitus, síndrome metabólica, SAOS, doença vascular ou renal);
  • Doença hepática gordurosa não alcoólica, advertem pra possibilidade de mas não recomendam seu rastreamento de rotina e;

Neste artigo não são recomendados o rastreamento de rotina para câncer endometrial ou avaliação de rotina de alterações fetais intrauterinas.

Desde que não exista contraindicações (tabela 4), os contraceptivos hormonais são o tratamento de primeira escolha para as pacientes com SOP apresentando irregularidade menstrual, hirsutismo ou acne secundários (ver posicionamento da Endocrine Society sobre hirsutismo em mulheres na pré-menopausa – J Clin Endocrinol Metab: 93 (4), 1105-1120, 2008).

O incentivo à perda de peso nos pacientes com sobrepeso/obesidade é benéfica para a função metabólica e reprodutiva e deve ser feita com dieta hipocalórica e atividade física regular. Perda de peso não beneficia pacientes com peso normal e SOP. Além disso, recomenda-se atividade física regular para diminuir o risco de eventos  cardiovasculares e diabetes.

Tabela 4 – Considerações sobre o uso de contraceptivos hormonais, incluindo pílula, patch e anéis vaginais em mulheres com SOP  baseadas em condições relevantes

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#: Se gravidez ou doença subjacente (ex: doença maligna na pelve) é suspeita, deve ser avaliada e  categoria ajustada depois da avaliação.

&: A categoria é colocada de acordo com a severidade da doença

Em relação a metformina, indica-se que deve ser o tratamento de escolha quando paciente apresentar diabetes ou naqueles com intolerância a carboidratos que não conseguiram melhorar com mudança de estilo de vida (MEV). Este medicamento pode ser segunda escolha em pacientes com irregularidade menstrual com contraindicação ou intolerância a contraceptivos hormonais. Não é sugerido seu uso como tratamento primário de manifestações cutâneas, prevenção de complicações da gravidez ou tratamento da obesidade.

No tratamento da infertilidade, é orientado o uso de citrato de clomifeno como primeira linha de tratamento da infertilidade anovulatória. Em mulheres que serão submetidas a fertilização in vitro, sugerem o uso adjuvante de metformina para prevenir síndrome da hiperestimulação ovariana.

Não recomendado o uso de sensibilizadores de insulina como inusitóis (falta de benefício), tiazolidinedionas (questão de segurança) ou estatinas para tratamento de SOP. As indicações de estatina são as habituais.

André Camara de Oliveira
Membro especialista da SBEM

Felipe Henning Gaia Duarte
Membro especialista da SBEM
Comissão de novas lideranças 


Escrito por admin em março 25th, 2014 :: Arquivado em Endocrinologia,Ovários Policísticos
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